Hemoglobinegenskaper ved sammensetning og beskrivelse av struktur. Menneskelig hemoglobin. Funksjoner av strukturen, utviklingen og metabolismen til erytrocytten

Hemoglobin (Hb)- et komplekst oligomert protein bestående av 4 protomerer av to typer (2α og 2β), inkludert 574 aminosyrerester. Inneholdt i røde blodlegemer, utgjør den opptil 90 % av massen av celleproteiner. Hemoglobin frakter oksygen fra lungene til vevene og fjerner karbondioksid fra vevene.

I muskler utføres intracellulær transport og kortsiktig avsetning av oksygen av et annet protein - myoglobin (Mb). Det er ikke en oligomer, siden den består av kun én polypeptidkjede, hvis konformasjon er veldig lik den romlige strukturen til hemoglobin-β-kjeden (fig. 1.20). Det meste av molekylet

Ris. 1.20. Strukturen til myoglobin ogβ -hemoglobinkjeder

EN- myoglobin; B- β-kjede av hemoglobin

Mb- og Hb-protomerer består av 8 α-heliske områder som danner en kule med et hydrofobt hulrom der oksygenbindingssenteret er lokalisert (aktivt senter). Samtidig er polypeptidkjedene til myoglobin- og hemoglobinprotomerer bare 20 % identiske.

Begge proteinene er holoproteiner, protesegruppen er heme, som ligger i det aktive senteret og deltar i interaksjonen med oksygen (fig. 1.21). Heme(ferroprotoporfyrin) er organisk forbindelse med et flatt molekyl som inneholder 4 pyrrolringer og et jernion Fe 2+. Det er en farget forbindelse og gir den røde fargen til hemoglobin, røde blodceller (røde blodceller) og blod.

Heme fester seg til de ikke-polare radikalene på det aktive stedet med sine pyrrolringer, så vel som til histidinradikalet ved hjelp av et Fe-atom. Pyrrolringene til hem er plassert i samme plan, og Fe 2 + -ionet i den ikke-oksygenerte tilstanden Hb stikker ut over planet med 0,6 A. Når oksygen tilsettes, senkes jernionet ned i hemens plan. ringer (fig. 1.22). Som et resultat forskyves også en del av polypeptidkjeden, svake bindinger i Hb-molekylet brytes og konformasjonen av hele kulen endres. Dermed forårsaker tilsetning av oksygen en endring i den romlige strukturen til myoglobinmolekylet eller hemoglobinprotomerene.

Ris. 1.21. Struktur av hemoglobin og hem

EN- hemoglobin- et komplekst protein, en oligomer, bestående av 2 α- og 2 β-subenheter av globin, hver har et bindingssenter hvor den ikke-protein-delen av molekylet - hem - befinner seg. Det er involvert i festingen av et oksygenmolekyl. Et allosterisk senter dannes mellom protomerene for festing av den regulatoriske liganden hemoglobin 2,3-bisfosfoglyserat;

B- heme- protesegruppe av hemoglobin, myoglobin og andre hemoproteiner. Det binder seg til globin gjennom hydrofobe bindinger mellom pyrrolringer og hydrofobe aminosyreradikaler. I midten av molekylet

Det er et jern (Fe) ion lokalisert der, som danner 6 koordinasjonsbindinger: 4 - med nitrogenatomene i pyrrolringene i hem, 1 - med nitrogenet til histidinradikalet i globinkjedene, 1 - med oksygenmolekylet . Ved tiltredelse O 2 en annen histidinradikal i globinkjeden er involvert i hem

Ris. 1.22. Interaksjon av oksygen med hem i myoglobin og hemoglobin

Myoglobinmolekylet kan bare feste 1 oksygenmolekyl til sitt aktive sted:

Hemoglobin er et oligomert protein og har en rekke funksjonelle egenskaper som er karakteristiske for alle oligomere proteiner. Hemoglobinmolekylet består av 4 protomerer og har 4 O 2 bindingssentre (aktive sentre). Hemoglobin kan eksistere både i fri (deoksyhemoglobin) og i oksygenert form, og binder opptil 4 oksygenmolekyler. Interaksjon med oksygen til 1. protomer forårsaker en endring i dens konformasjon, så vel som kooperative konformasjonsendringer i de gjenværende protomerene (Fig. 1.23, A). Affiniteten for oksygen øker, og tilsetningen av O 2 til det aktive senteret av den andre protomeren skjer lettere, noe som forårsaker ytterligere konformasjonsomorganisering av hele molekylet. Som et resultat endres strukturen til de gjenværende protomerene og deres aktive sentre enda mer, og interaksjonen med O 2 blir enda mer tilrettelagt. Som et resultat fester det 4. oksygenmolekylet seg til Hb omtrent 300 ganger lettere enn det 1. (Fig. 1.23, B). Dette skjer i lungene ved høyt partialtrykk av oksygen. I vev hvor oksygeninnholdet

nedenfor, tvert imot, letter spaltningen av hvert O 2-molekyl frigjøringen av påfølgende.

Dermed fører interaksjonen mellom det oligomere hemoglobinproteinet med liganden (O2) i ett bindingssenter til en endring i konformasjonen av hele molekylet og andre, romlig fjerne sentre lokalisert på andre underenheter («domino»-prinsippet). Slike sammenkoblede endringer i proteinstruktur kalles kooperative konformasjonsendringer. De er karakteristiske for alle oligomere proteiner og brukes til å regulere deres aktivitet.

Samspillet mellom begge proteiner (Mb og Hb) med oksygen avhenger av dets partialtrykk i vevet. Denne avhengigheten har en annen natur, som er assosiert med deres strukturelle og funksjonelle egenskaper (fig. 1.24).

Hemoglobin har en S-formet metningskurve, som viser at proteinunderenhetene samarbeider, og jo mer oksygen de gir fra seg, jo lettere er det å frigjøre de resterende O 2 molekylene. Denne prosessen avhenger av endringer i partialtrykket av oksygen i vevene.

Grafen over myoglobin oksygenmetning har karakter av en enkel hyperbel, dvs. metning av Mb med oksygen skjer raskt og reflekterer dens funksjon - reversibel binding til

Ris. 1.23. Kooperative endringer i konformasjonen av hemoglobinmolekylet ved interaksjon med oksygen

EN- når deoksyhemoglobinmolekylet Hb interagerer med O 2, oppstår kooperative konformasjonsendringer som følger med tilsetningen av hvert påfølgende oksygenmolekyl; B- som et resultat av en endring i konformasjonen til det aktive senteret, øker affiniteten til Hb for oksygen, det fjerde oksygenmolekylet fester seg til oksygenert hemoglobin [Hb(O2)3] 300 ganger lettere enn det første.

Ris. 1.24. Myoglobin og hemoglobin oksygenmetningskurver

oksygen frigjøres av hemoglobin og frigjøres ved intens fysisk aktivitet.

En endring i hemoglobinets affinitet for O2 sikrer rask metning av blodet med oksygen i lungene, samt frigjøring og overføring til vevet. Myoglobin har en høyere affinitet for O2, derfor binder det og overfører oksygentransportert Hb til musklene til cellenes mitokondrier.

Hemoglobin leverer opptil 600 l (850 g) O 2 per dag til vev og hjelper til med å fjerne ~ 500 l (1000 g) CO 2 fra dem. Drivkraften bak disse strømmene er O2-konsentrasjonsgradienten mellom den alveolære luften og den intercellulære væsken. Partialtrykket av O 2 i alveolærluften er 100 mm Hg. Partialtrykk av O 2

i vev er mye lavere (~ 40 mm Hg), noe som skyldes tilførsel og bruk av oksygen fra cellemitokondrier, hvor det omdannes til H 2 O. Dermed absorberes O 2 av cellene.

Utvekslingen av O 2 og CO 2 skjer i kapillærene: i lungene går O 2 fra alveolærluften inn i røde blodlegemer, og CO 2 i motsatt retning; i vevskapillærer beveger O 2 seg fra erytrocytter til vevsceller, og CO 2 beveger seg i motsatt retning (fig. 1.25).

En endring i den funksjonelle aktiviteten til et protein når det interagerer med andre ligander på grunn av konformasjonsendringer kalles allosterisk regulering, og regulatorforbindelsene - allosteriske ligander. Evnen til allosterisk regulering er som regel karakteristisk for oligomere proteiner, dvs. For at den allosteriske effekten skal oppstå, er interaksjonen mellom protomerer nødvendig. Når de utsettes for allosteriske ligander, endrer proteiner sin konformasjon (inkludert det aktive senteret) og funksjon.

Hemoglobinmolekylet er i stand til å binde seg til flere ligander: O 2, H+, CO 2, 2,3-bisfosfoglyserat (BPG). H+, CO 2 og BPG er allosteriske regulatorer av hemoglobinaktivitet og fester seg til steder (allosteriske sentre) romlig fjernt fra det aktive senteret.

Konsentrasjonen av allosteriske ligander reduserer hemoglobinets affinitet for oksygen, og myoglobin og individuelle hemoglobinunderenheter er ufølsomme for endringer i konsentrasjonen av H+, CO 2 og BPG, dvs. de allosteriske egenskapene til hemoglobin oppstår bare som et resultat av samspillet mellom underenheter.

Ris. 1,25. Transport av oksygen og karbondioksid med hemoglobin. Bohr-effekt

BPG dannes av glukose i røde blodlegemer og er en av regulatorene for hemoglobinfunksjonen. Dens molare konsentrasjon i blodet er nær den molare konsentrasjonen av Hb. I midten av hemoglobinmolekylet danner polypeptidkjedene av 4 protomerer et hulrom (allosterisk senter), og størrelsen øker i deoksyhemoglobin og reduseres i oksyhemoglobin. BPG går inn i deoksyhemoglobinhulen ved å binde seg til positivt ladede grupper på β-protomeren (fig. 1.26). Samtidig reduseres affiniteten for O 2 med 26 ganger. Som et resultat frigjøres oksygen i kapillærene i vevet ved et lavt partialtrykk på O 2.

Ris. 1,26. Binding av BPG til deoksyhemoglobin

BPG-bindingsstedet er lokalisert i det positivt ladede hulrommet mellom de 4 hemoglobin-protomerene. Interaksjonen mellom BPG og bindingsstedet endrer konformasjonen av α- og β-protomerene til Hb og deres aktive sentre. Affiniteten til Hb for O2-molekyler avtar og oksygen frigjøres i vevet. I lungene, ved et høyt partialtrykk av O2, er de aktive sentrene av hemoglobin mettet på grunn av en endring i konformasjon og BPG fortrenges fra det allosteriske senteret

I lungene fører høyt partialtrykk av O2 tvert imot til oksygenering av Hb og frigjøring av BPG.

Det er viktig å ta hensyn til dette under blodoverføring og opprettholde den nødvendige konsentrasjonen av BPG under konservering. Transfusjon av donorblod med redusert innhold av BPG kan føre til hypoksi og pasientdød.

I reguleringen av hemoglobin tilhører hovedrollen H + protoner. I stoff Hb kommer hovedsakelig i form av Hb(O2)4. Men ved et lavt partialtrykk på O 2 blir en del av oksygenet eliminert. En økning i innholdet av ufullstendig oksygenerte former av Hb letter frigjøringen av O 2 .

Det dannes mye CO 2 i musklene, som under påvirkning av karbonsyreanhydrase omdannes til karbonsyre H 2 CO 3, som dissosieres til H + og bikarbonation:

CO 2 + H 2 O → H 2 CO 3 → H + + HCO 3 -

En økning i H+-konsentrasjon forårsaker protonering av de ionogene gruppene av Hb, noe som fører til en reduksjon i dens affinitet for O2:

Til lungene blod kommer fra høyt innhold deoksyhemoglobin, protonert, bundet til BPG eller CO 2. I denne formen har hemoglobin en redusert affinitet for O 2.

CO 2 diffunderer fra kapillærene, frigjort som et resultat av reaksjonen:

H + + HCO - 3 → H 2 CO 3 → CO 2 + H 2 O

Dette stimulerer deprotoneringen av hemoglobin:

Н + Нь → Н + + Нь

Høyt partialtrykk av O2 fører til oksygenering av Hb, og BPG fortrenges:

Нь BFG → Нь + BFG

Delvis oksygenering av hemoglobin øker dets affinitet for oksygen alle reaksjonene ovenfor skjer i omvendt rekkefølge.

Avhengigheten av hemoglobinets affinitet for oksygen på konsentrasjonen av hydrogenioner (H+) kalles Bohr-effekt oppkalt etter den danske fysiologen som studerte funksjonen til hemoglobin (se fig. 1.25).

Dermed reguleres mengden oksygen som transporteres av hemoglobin inn i vevet og øker med en økning i innholdet av CO 2 og H + i blodet (for eksempel under intenst fysisk arbeid); når blodets pH skifter til den alkaliske siden (alkalose), reduseres tilførselen av oksygen til vevene.

Hemo - blod og rustning. globus - ball) er et komplekst proteinmolekyl inne i røde blodceller - erytrocytter (hos mennesker og virveldyr). Hemoglobin utgjør omtrent 98 % av massen av alle proteiner i røde blodlegemer.

Hemoglobin(fra gammelgresk hemo - blod og lat. globus - ball) er et komplekst proteinmolekyl inne i røde blodceller - erytrocytter (hos mennesker og virveldyr). Hemoglobin utgjør omtrent 98 % av massen av alle proteiner i røde blodlegemer. På grunn av sin struktur er hemoglobin involvert i overføringen av oksygen fra lungene til vevet, og karbonmonoksid tilbake.

Strukturen til hemoglobin
Hemoglobin består av to globinkjeder av alfa-typen og to kjeder av den andre typen (beta, gamma eller sigma), koblet til fire heme-molekyler, som inneholder jern. Strukturen til hemoglobin er skrevet med bokstavene i det greske alfabetet: α2γ2.

Hemoglobinutveksling
Hemoglobin dannes av røde blodlegemer i den røde benmargen og sirkulerer med cellene gjennom hele livet – 120 dager. Når gamle celler fjernes av milten, fjernes hemoglobinkomponenter fra kroppen eller slippes tilbake i blodet for å bli inkorporert i nye celler.

Typer hemoglobin
Normale typer hemoglobin inkluderer hemoglobin A eller HbA (fra voksen - voksen), med strukturen α2β2, HbA2 (mindre hemoglobin av en voksen, med strukturen α2σ2 og føtalt hemoglobin (HbF, α2γ2. Hemoglobin F - føtalt hemoglobin. Erstatning med voksent hemoglobin) hemoglobin oppstår helt til 4-6 måneder (nivået av føtalt hemoglobin i denne alderen er mindre enn 1%).

Det er mer enn 300 unormale hemoglobiner, de er oppkalt etter oppdagelsesstedet.

Hemoglobinfunksjon

Hovedfunksjonen til hemoglobin er å levere oksygen fra lungene til vevet og karbondioksid tilbake.

Former for hemoglobin

• Oksyhemoglobin- kombinasjon av hemoglobin med oksygen. Oksyhemoglobin dominerer i arterielt blod som går fra lungene til vevet. På grunn av innholdet av oksyhemoglobin har arterielt blod en skarlagensfarget farge.
• Redusert hemoglobin eller deoksyhemoglobin(HbH) - hemoglobin som gir oksygen til vev
• Karboksyhemoglobin- kombinasjon av hemoglobin med karbondioksid. Den finnes i venøst ​​blod og gir den en mørk kirsebærfarge.

Hvordan skjer dette? Hvorfor tar hemoglobin opp oksygen i lungene og gir fra seg oksygen i vevene?

Bohr-effekt

Effekten ble beskrevet av den danske fysiologen Christian Bohr http://en.wikipedia.org/wiki/Christian_Bohr (far til den kjente fysikeren Niels Bohr).
Christian Bohr uttalte at med større surhet (mer lav verdi pH, for eksempel i vev) vil hemoglobin binde mindre med oksygen, noe som vil tillate det å bli frigjort.

I lungene, under forhold med overflødig oksygen, kombineres det med hemoglobinet til røde blodlegemer. Røde blodlegemer frakter oksygen gjennom blodet til alle organer og vev. Oksidasjonsreaksjoner finner sted i kroppens vev med deltakelse av innkommende oksygen. Som et resultat av disse reaksjonene dannes det nedbrytningsprodukter, inkludert karbondioksid. Karbondioksid fra vev overføres til røde blodceller, på grunn av hvilken affiniteten for oksygen avtar, oksygen frigjøres i vevene.

Bohr-effekt har stor betydning for kroppens funksjon. Tross alt, hvis cellene jobber intensivt og frigjør mer CO2, kan røde blodlegemer forsyne dem med mer oksygen, og forhindre oksygen "sult". Derfor kan disse cellene fortsette å jobbe med høy hastighet.

Hva er det normale hemoglobinnivået?

Hver milliliter blod inneholder omtrent 150 mg hemoglobin! Hemoglobinnivået endres med alderen og avhenger av kjønn. Dermed er hemoglobin hos nyfødte betydelig høyere enn hos voksne, og hos menn er det høyere enn hos kvinner.

Hva annet påvirker hemoglobinnivået?

Noen andre forhold påvirker også hemoglobinnivået, som eksponering for høyde, røyking og graviditet.

Sykdommer forbundet med endringer i mengden eller strukturen av hemoglobin

• En økning i hemoglobinnivået er observert med erytrocytose og dehydrering.
• En reduksjon i hemoglobinnivået er observert ved forskjellige anemier.
• Ved karbonmonoksidforgiftning dannes karbohemoglobin (må ikke forveksles med karboksyhemoglobin!), som ikke kan feste oksygen.
• Under påvirkning av visse stoffer dannes methemoglobin.
• En endring i strukturen til hemoglobin kalles hemoglobinopati. De mest kjente og vanlige sykdommene i denne gruppen er sigdcelleanemi, beta-thalassemi og persistens av føtalt hemoglobin. Se hemoglobinopatier på Verdens helseorganisasjons nettside

Hemoglobinmolekylet inneholder 4 identiske hemgrupper. Heme er et porfyrin som inneholder et sentralt plassert Fe 2+ ion. Det er et derivat av porfin, som er et kondensert system av 4 pyrroler forbundet med metinbroer (-CH=). Avhengig av strukturen til substituenter i porfin, skilles flere typer hemer.

hem IX er den vanligste typen hem. Porfinderivatet i den er protoporfyrin IX (1,3,5,8-tetrametyl-2,4-divinyl-6,7-dipropionsyreporfin);

heme a (formylporfyrin). Hem a, i stedet for en metylgruppe, inneholder en formylrest i åttende posisjon (-CHO) og i stedet for en vinylgruppe (i andre posisjon) en isoprenoidkjede. Hem a er en del av cytokromoksidase;

hem c, der cysteinrester er assosiert med vinyl (-CH=CH 2) grupper i posisjon 2 og 4. En del av cytokrom C;

heme  er et jerndihydroporfyrin 4.

Hem er en protesegruppe ikke bare av hemoglobin og dets derivater, men også av myoglobin, katalase, peroksidase, cytokromer og enzymet tryptofan pyrollase, som katalyserer oksidasjonen av troptofan til formylkynurenin.

Koordinasjonstallet for jernatomer er 6. I hem er jern bundet av to kovalente bindinger til nitrogenatomene til to pyrrolringer og to koordinasjonsbindinger til nitrogenatomene til de resterende pyrrolringene. De femte og sjette koordinasjonsbindingene til jern er fordelt forskjellig, avhengig av hvilket proteinmolekyl som inneholder hem, avhengig av dets funksjoner. For eksempel, i cytokrom 5 og 6, er jernkoordinasjonsbindinger koblet til histidin- og metioninrester. Dette arrangementet av hem i cytokromer er nødvendig for å utføre deres spesifikke funksjon - elektronoverføring i respirasjonskjeden. Overganger Fe 3+ + e= Fe 2+ ; Fe 2+ -е= Fe 3+ skaper muligheten til å overføre elektroner fra ett cytokrom til et annet.

La oss se nærmere på plasseringen av hem i hemoglobin (myoglobin). Heme ligger i kløften mellom heliksene E og F; dens polare propionatgrupper er orientert mot overflaten av kulen, og resten er plassert inne i strukturen og er omgitt av ikke-polare rester, med unntak av His F8 og His F7. Den femte koordinasjonsposisjonen til jernatomet er okkupert av nitrogenatomet til den heterosykliske ringen til det proksimale histidinet His F8. Det distale histidinet (His F7) ligger på den andre siden av hemringen, nesten motsatt His F8, men den sjette koordinasjonsposisjonen til jernatomet forblir ledig. Av de to ubrukte koordinasjonsbindingene går den ene i forbindelse med proteinet, og den andre går til å koble til forskjellige ligander (fysiologisk - oksygen, vann og fremmed - karbondioksid, cyanid, etc.).

Hemoglobinderivater

Hemoglobin interagerer med ulike ligander; den sjette koordinasjonsbindingen av jern i hem er beregnet for dette. Hemoglobinderivater inkluderer:

oksyhemoglobin HbO 2 - en forbindelse av molekylært oksygen med hemoglobin. For å understreke det faktum at valensen til jern ikke endres under denne bindingen, kalles reaksjonen oksygenering snarere enn oksidasjon; den omvendte prosessen kalles deoksygenering.

Når de spesielt vil merke seg at hemoglobin ikke er assosiert med oksygen, kalles det deoksyhemoglobin;

karboksyhemoglobin HbCO.

Valensen av jern som et resultat av tilsetning av karbonmonoksid (karbonmonoksid - CO) forblir også II.

CO binder seg til hem omtrent to hundre ganger sterkere enn hem-O 2-bindingen.

En liten del av hemoglobinmolekylene (1 %) binder CO under normale forhold.

For røykere når denne verdien 20 % om kvelden. Ved karbonmonoksidforgiftning oppstår døden fra kvelning og utilstrekkelig oksygentilførsel til vev.

methemoglobin (HbOH).

På grunn av den sjette koordinasjonsbindingen fester et oksygenmolekyl seg til jernatomet for å danne oksyhemoglobin. Pyrrolringene til hem er plassert i samme plan, mens jernatomet stikker noe ut fra dette planet. Tilsetningen av oksygen "retter ut" heme-molekylet: jern beveger seg inn i planet til pyrrolringene med 0,06 nm, siden diameteren til koordinasjonssfæren til jernatomet avtar. Hemoglobin binder 4 oksygenmolekyler (ett molekyl per hem i hver underenhet). Oksygenering er ledsaget av betydelige konformasjonsendringer i hemoglobin. Beveger seg inn i planet til pyrrolringene, Fe, koblet i 5. koordinasjonsposisjon til HisF8-resten, "trekker" peptidkjeden mot seg selv. Det er en endring i konformasjonen av denne kjeden og andre polypeptidkjeder assosiert med den, siden en protomer er forbundet med mange bindinger til andre protomerer. Dette fenomenet kalles kooperativitet av endringer i konformasjonen til protomerer. Konformasjonsendringene er slik at den initiale bindingen av O 2 til en underenhet akselererer bindingen av oksygenmolekyler til de gjenværende underenhetene. Dette fenomenet er kjent som den homotrope positive samarbeidseffekten (homotropisk fordi kun oksygen er involvert). Dette er det som bestemmer den sigmoide naturen til hemoglobin oksygenmetningskurven. Det fjerde oksygenmolekylet fester seg til hemoglobin 300 ganger lettere enn det første molekylet. For å få en klarere ide om denne mekanismen, er det tilrådelig å vurdere strukturen til hemoglobin i form av to heterodimerer dannet av  og  - underenheter:  1  1 og  2  2. En liten forskyvning av jernatomet fører til at det ene / -paret med underenheter roterer i forhold til det andre / -paret. I dette tilfellet blir ikke-kovalente bindinger mellom underenheter forårsaket av elektrostatiske interaksjoner ødelagt. Ett sett med bindinger mellom dimerer erstattes av et annet, og deres relative rotasjon skjer.

Den kvartære strukturen til delvis oksygenert hemoglobin er beskrevet som en T-tilstand (fra engelsk Taut - tension), fullt oksygenert hemoglobin (HbO 2) tilsvarer en R - tilstand (avslappet - avslapning). Tilstanden er karakterisert ved en lavere affinitet for oksygen. sannsynligheten for overgang fra T-formen til R-formen øker etter hvert som hver av de 4 hemogruppene oksygeneres sekvensielt. Saltbroer (ikke-kovalente bindinger) ødelegges når oksygen tilsettes, noe som øker sannsynligheten for en overgang fra T-formen til R-formen (høy affinitetstilstand).

Billett 92

Gruppen hemoproteiner inkluderer hemoglobin og dets derivater, myoglobin og enzymer - cytokromsystemet, katalase og peroksidase.

Alle kromoproteiner inneholder proteiner med ulik sammensetning og struktur. Ikke-proteinkomponenten er strukturelt lik.

Strukturen til hemoglobin.

I hemoglobinmolekylet er proteinkomponenten representert av proteinet globin, og ikke-proteinkomponenten er hem.

Globin består av 4 underenheter 2 og 2. Hver -kjede inneholder 141 aminosyrerester, og - 146.

Inne i hver underenhet er det en hydrofob "lomme" der hem er plassert.

Heme er et flatt molekyl som inneholder 4 pyrrolringer og et jernatom koblet til dem:

Hem er koblet til proteindelen (globin) ved hydrofobe bindinger mellom pyrrolringer og hydrofobe aminosyreradikaler. Det er en koordinasjonsbinding mellom jernatomet og imidazolringen til en av histidinrestene i globin. På grunn av en annen koordinasjonsbinding kan et oksygenmolekyl feste seg til jernatomet for å danne oksyhemoglobin.

Pyrrolringene til heme er plassert i samme plan, og jernatomet stikker ut fra dette planet. Tilsetning av oksygen "retter ut" heme-molekylet: jern beveger seg inn i planet til pyrrolringene og dette forårsaker en endring i konformasjonen til proteinet. Hemoglobinmolekylet har 4 protomerer, som hver inneholder hem og kan tilføre oksygen. Tilsetningen av det første oksygenmolekylet endrer konformasjonen til protomeren. Endring av konformasjonen til en protomer endrer konformasjonen til de resterende protomerene. Endring av konformasjonen til protomerer letter bindingen av gjenværende oksygenmolekyler. Dette fenomenet kalles cooperativ action. Affinitet til hemoglobin for det fjerde molekylet O 2 omtrent 300 ganger mer enn den første.

Hemoglobinfunksjon.

Består av å binde og transportere oksygen fra lungene til vevene. Hemoglobin bundet med oksygen kalles oksyhemoglobin.

Hemoglobinderivater.

Hemoglobinmolekylet har høy affinitet for karbonmonoksid ( II ) CO. Dette er karboksyhemoglobin. Affiniteten til CO for hemoglobin er omtrent 300 ganger høyere enn for oksygen. Dette indikerer den høye toksisiteten til karbonmonoksid, derfor, i tilfelle CO-forgiftning, er det nødvendig å ta offeret ut i luften for å øke tilførselen av oksygen.

Hemoglobin binder også CO 2 med dannelse av karbohemoglobin.

Typer hemoglobiner.

Det er fysiologiske og unormale hemoglobiner.

Fysiologiske hemoglobiner dannes på ulike stadier normal utvikling av kroppen, og unormale er et resultat av brudd på sekvensen av aminosyrer i globin.

Fysiologiske typer hemoglobin.

1. Primitiv HbP (inkluderer hemoglobiner kalt Gover 1 og Gover 2)
2. Fosterets hemoglobin HbF (føtalt hemoglobin).
3. Hemoglobin hos voksne: Hb A 1, Hb A 2, Hb A 3.

Hb P vises i de tidlige stadiene av embryonal utvikling. Primitive hemoglobiner erstattes av HbF . I de senere stadiene av fosterutviklingen vises voksne hemoglobiner Hb A 1, Hb A 2.

I blodet til en voksen, ca. 95-96 % Hb A 1, 2-3 % Hb A 3, 0,1-0,2 % HbF.

Hemoglobin A 1 inneholder 2 og kjeder. Hemoglobin A 2 på 2 og - kjeder. Hemoglobin F på 2 og - kjeder. Hemoglobin Gover 1 inneholder 4 kjeder, Gover 2 2 og 2 kjeder når frukten modnes, erstattes -kjedene med -kjeder.

Unormale typer hemoglobin

Rundt 150 typer mutante hemoglobiner har blitt oppdaget i menneskelig blod. Unormale hemoglobiner varierer i form, kjemisk sammensetning, kostnadsbeløpet. Unormale hemoglobiner ble isolert ved bruk av elektroforese og kromatografimetoder. Arvede endringer er resultatet av en mutasjon av en enkelt triplett, som fører til erstatning av en aminosyre med en annen (med skarpt forskjellige egenskaper; for eksempel sigdcelleanemi; glu erstattes med val).

Patologi av hemoglobinmetabolisme.

Sykdommer av hemoglobiner (det er omtrent 200 av dem) kalles hemoglobinoser.

Hemoglobinoser er delt inn i:

1. Hemoglobinopatier er basert på arvelige endringer i strukturen til enhver kjede av normalt hemoglobin ("molekylære sykdommer").
2. Thalassemi er en forstyrrelse i syntesen av enhver hemoglobinkjede.
3. Jernmangelanemi.

Et klassisk eksempel på en arvelig hemoglobinopati er sigdcelleanemi. Glu i 6. posisjon i kjeden er erstattet med et skaft. Røde blodlegemer under forhold med lavt partialtrykk av oksygen har form av en sigd. Slikt hemoglobin, etter frigjøring av oksygen, blir til en dårlig løselig form og begynner å utfelles i form av spindelformede krystalloider, som deformerer cellen og forårsaker massiv hemolyse.

Thalassemi er en genetisk betinget lidelse i syntesen av en av de normale hemoglobinkjedene. Hemming av syntesen av -kjeder forårsaker utvikling av -thalassemi, hemming av syntesen av -kjeder forårsaker -thalassemi. Med -thalassemi vises opptil 15 % HbA 2 , øker innholdet av føtalt hemoglobin til 15-60%. Sykdommen er preget av benmargshyperplasi og ødeleggelse, leverskade, hodeskalledeformasjon og alvorlig hemolytisk anemi. Røde blodlegemer har en målform. Mekanismen for å endre formen på røde blodceller er ikke klar. Navnet skyldes det faktum at det forekommer blant mennesker som bor på Middelhavskysten.

Porfyri.

Porfyri er en gruppe sykdommer med en arvelig disposisjon som følge av blokkering innledende stadier syntese av hem og ledsaget av en økning i porfyriner i kroppen.

Glycin Succinyl-CoA

Aminovulensyre

porfobilinogen

uroporfyrinogen

coproporfyrinogen

protoporfyrin IX

Ferrochelatase

Heme

Blokk 1 akutt intermitterende porfyri. -AMK og porfobilinogen akkumuleres

Blokk 2 fører til akkumulering av alle tidligere produkter. Den molekylære mekanismen er ukjent.

Bolk 3 erytropoetisk protoporfyri er assosiert med fravær av enzymet ferrochelatase, som fester seg til protoporfyrinmolekylet IX Fe 2+ .

Heme sammenbrudd

Omtrent 9 g hemoproteiner brytes ned i kroppen per dag. Levetiden til røde blodlegemer er 120 dager de blir ødelagt i blodet eller i milten. Hemoglobin binder seg til haptoglobin og kommer inn i cellene i miltens retikuloendotelsystem i form av et haptoglobin-hemoglobinkompleks. Haptoglobin-hemoglobin-komplekset desintegrerer og haptoglobin går over i blodet, og hemoglobin oksideres til methemoglobin ( Fe 3+).

I miltens RES blir hemoglobin omdannet til verdoglobin under påvirkning av hem oksygenase. Verdoglobin taper Fe , som bindes av transferrin og leveres med blod til benmargen. Verdoglobin gir fra seg protein globin og blir til biliverdin. Når biliverdin reduseres med NADP H 2 bilirubin dannes.

Bilirubin er en dårlig løselig forbindelse og binder seg til albumin i blodet. Bilirubin transporteres i blodet inn i leverceller i form av et albumin-bilirubinkompleks. I leveren kombineres bilirubin med glukuronsyre for å danne mono (20%) og dilukuronider (80%), de er svært løselige i vann. Denne typen bilirubin kalles konjugert bilirubin (bundet til glukuronsyre), og kalles også direkte konjugert, pga. kan påvises direkte ved hjelp av Ehrlichs reagens.

Bilirubin glukuronider diffunderer inn i blodkapillæren i små mengder. Det er 2 former for bilirubin i blodplasma: ukonjugert (indirekte, fritt) og konjugert (direkte, bundet) 25 % av total bilirubin. Bilirubin glukuronider kommer inn i tarmen med galle, hvor glukuronsyre spaltes fra dem og ukonjugert bilirubin dannes igjen. I tynntarmen kan en liten del av bilirubinet absorberes og gå tilbake til leveren gjennom portvenen. Det gjenværende bilirubinet eksponeres for tarmbakterier og i tynntarmen omdannes bilirubin til urobilinogen. Urobilinogen absorberes i tynntarmen og kommer inn i leveren gjennom portvenen, hvor urobilinogen blir ødelagt til monodipyrroler.

Uødelagt urobilinogen kommer igjen inn i tarmen med galle og reduseres til stercobilinogen (fargeløst). Stercobilinogen oksideres til stercobilin og skilles ut i avføring. En liten mengde stercobilinogen kommer inn i nyrene, oksideres deretter til stercobilin og skilles ut i urinen.

Normalt er innholdet av total bilirubin i blodserumet 8-20 µmol/l.

Hovedproteinet i røde blodceller er hemoglobin(Hb), inkluderer det heme med et jernkation, og dets globin inneholder 4 polypeptidkjeder.

Blant aminosyrene til globin dominerer leucin, valin og lysin (de står for opptil 1/3 av alle monomerer). Normalt er nivået av Hb i blodet hos menn 130-160 g/l, hos kvinner - 120-140 g/l. I forskjellige perioder av embryoet og barnets liv, jobber forskjellige gener som er ansvarlige for syntesen av flere polypeptidkjeder av globin aktivt. Det er 6 underenheter: α, β, γ, δ, ε, ζ (henholdsvis alfa, beta, gamma, delta, epsilon, zeta). Den første og siste av dem inneholder 141, og resten 146 aminosyrerester. De skiller seg fra hverandre ikke bare i antall monomerer, men også i deres sammensetning. Prinsippet for dannelse av sekundærstrukturen er det samme for alle kjeder: de er sterkt (opptil 75% av lengden) spiralformede på grunn av hydrogenbindinger. Kompakt plassering i rommet av en slik formasjon fører til fremveksten av en tertiær struktur; Dessuten skaper dette en lomme der hemen settes inn. Det resulterende komplekset opprettholdes gjennom omtrent 60 hydrofobe interaksjoner mellom proteinet og protesegruppen. En lignende kule kombineres med 3 lignende underenheter for å danne en kvartær struktur. Resultatet er et protein sammensatt av 4 polypeptidkjeder (heterogen tetramer) i form av et tetraeder. Den høye løseligheten av Hb opprettholdes bare i nærvær av forskjellige par av kjeder. Hvis lignende kombineres, følger rask denaturering, som forkorter levetiden til de røde blodcellene.

Avhengig av arten av de inkluderte protomerene, skilles følgende: arter normale hemoglobiner. I de første 20 dagene av embryoets eksistens dannes retikulocytter Hb P(Primitiv) i form av to alternativer: Hb Gower 1, bestående av zeta- og epsilon-kjeder koblet sammen i par, og Hb Gower 2 , der zeta-sekvenser allerede er erstattet av alfa. Å bytte tilblivelsen av en type struktur til en annen skjer sakte: Først dukker det opp individuelle celler som produserer en annen variant. De stimulerer kloner av nye celler som syntetiserer en annen type polypeptid. Senere begynner erytroblaster å dominere og erstatter gradvis de gamle. Ved den 8. uken av fosterlivet begynner hemoglobinsyntesen F=α 2 γ 2, når fødselshandlingen nærmer seg, vises retikulocytter inneholdende HbA=α 2 β 2. Hos nyfødte utgjør det 20-30 % hos en frisk voksen, dens bidrag er 96-98 % av den totale massen til dette proteinet. I tillegg inneholder individuelle røde blodlegemer hemoglobiner HbA2 =α 2 δ 2 (1,5 – 3%) og foster HbF(vanligvis ikke mer enn 2%). Imidlertid, i noen regioner, inkludert blant de innfødte i Transbaikalia, økes konsentrasjonen av sistnevnte art til 4% (normalt).

Former for hemoglobin

Følgende former for dette hemoproteinet er beskrevet, resulterende etter interaksjon, først av alt, med gasser og andre forbindelser.

• Deoksyhemoglobin – en gassfri form for protein.

• Oksyhemoglobin - et produkt av inkludering av oksygen i et proteinmolekyl. Ett Hb-molekyl er i stand til å holde 4 gassmolekyler.

• Karbhemoglobin fjerner CO 2 fra vev bundet til lysinet til dette proteinet.

• Karbonmonoksid, som trenger inn i lungene med atmosfærisk luft, overvinner raskt den alveolære-kapillære membranen, løses opp i blodplasmaet, diffunderer inn i røde blodceller og interagerer med deoksy- og/eller oksy-Hb:

Dannet karboksyhemoglobin er ikke i stand til å feste oksygen til seg selv, og karbonmonoksid kan binde 4 molekyler.

Et viktig derivat av Hb er methemoglobin , i molekylet hvor jernatomet er i oksidasjonstilstand 3+. Denne formen for hemoprotein dannes under påvirkning av forskjellige oksidasjonsmidler (nitrogenoksider, nitrobenzen, nitroglyserin, klorater, metylenblått), som et resultat avtar mengden funksjonelt viktig oxyHb i blodet, noe som forstyrrer tilførselen av oksygen til vev, forårsaker utvikling av hypoksi i dem.

De terminale aminosyrene i globinkjedene lar dem reagere med monosakkarider, først og fremst glukose. For tiden skilles det ut flere undertyper av Hb A (fra 0 til 1c), der oligosakkarider er festet til valinet til beta-kjedene. Den siste undertypen av hemoprotein reagerer spesielt lett. I den resulterende formen uten deltakelse av et enzym glykosylert hemoglobin endrer sin affinitet for oksygen. Normalt utgjør denne formen for Hb ikke mer enn 5 % av den totale mengden. På diabetes mellitus konsentrasjonen øker 2-3 ganger, noe som favoriserer forekomsten av vevshypoksi.

Egenskaper til hemoglobin

Alle kjente hemoproteiner (seksjon I) ligner i struktur ikke bare på protesegruppen, men også på apoproteinet. En viss likhet i romlig ordning bestemmer også likheten i funksjon - interaksjon med gasser, hovedsakelig oksygen, CO 2, CO, NO. Hovedegenskapen til hemoglobin er evnen til å binde seg reversibelt i lungene (opptil 94%) og effektivt frigjøre det til vevet oksygen. Men virkelig unik for det proteinet er kombinasjonen av styrken til oksygenbinding ved høye partielle spenninger og den enkle dissosiasjonen av dette komplekset i området med lavt trykk. I tillegg avhenger hastigheten for nedbrytning av oksyhemoglobin av temperatur og pH i miljøet. Ved akkumulering av karbondioksid, laktat og andre sure produkter frigjøres oksygen raskere ( Bohr-effekt). Feber virker også. Med alkalose og hypotermi følger et omvendt skift, betingelsene for metning av Hb med oksygen i lungene forbedres, men fullstendigheten av gassutgivelsen i vevet avtar. Et lignende fenomen observeres under hyperventilering, frysing, etc. Når de utsettes for tilstander med akutt hypoksi, aktiverer røde blodlegemer glykolyse, som er ledsaget av en økning i innholdet av 2,3-DPHA, som reduserer hemoproteinets affinitet for oksygen og aktiverer deoksygenering av blod i vevet. Interessant nok interagerer ikke føtalt hemoglobin med DFHA, og opprettholder derfor en økt affinitet for oksygen i både arterielt og venøst ​​blod.

Stadier av hemoglobindannelse

Syntesen av hemoglobin, som alle andre proteiner, krever tilstedeværelse av en matrise (mRNA), som produseres i kjernen. Den røde blodcellen har som kjent ingen organeller; derfor er dannelsen av hemeproteiner bare mulig i forløperceller (erytroblaster, ender i retikulocytter). Denne prosessen i embryoer utføres i leveren, milten og hos voksne i benmargen til flate bein, der hematopoetiske stamceller kontinuerlig formerer seg og genererer forløpere for alle typer blodceller (erytrocytter, leukocytter, blodplater). Dannelsen av førstnevnte er regulert erytropoietin nyre Parallelt med tilblivelsen av globin dannes hem, den obligatoriske komponenten som er jernkationer.