Tap av et kromosom. Brudd på det genetiske programmet til cellen og mekanismene for implementeringen. Typer kromosomavvik

Kromosomavvik betyr endringer i strukturen til kromosomer forårsaket av brudd, etterfulgt av omfordeling, tap eller dobling av genetisk materiale. De gjenspeiler ulike typer kromosomavvik.
Hos mennesker, blant de vanligste kromosomavvikene, manifestert ved utvikling av dyp patologi, er anomalier knyttet til antall og struktur av kromosomer. Abnormiteter i antall kromosomer kan uttrykkes ved fravær av ett av et par homologe kromosomer ( monosomi ) eller utseendet til et ekstra, tredje, kromosom ( trisomi ). Det totale antallet kromosomer i karyotypen i disse tilfellene er forskjellig fra det modale antallet og er lik 45 eller 47. Polyploidi Og aneuploidi er mindre viktige for utvikling av kromosomale syndromer. Brudd på strukturen til kromosomer med et generelt normalt antall i karyotypen inkluderer forskjellige typer "brudd":
-translokasjon (utveksling av segmenter mellom to ikke-homologe kromosomer) - i figuren er det en translokasjon mellom 8. og 11. kromosom (og monosomi på 15. kromosom),

-sletting(tap av en del av et kromosom), i figuren er det en sletting av en del av den lange armen til 9. kromosom (og translokasjon langs 1. og 3. kromosom)

-fragmenteringYu ,
-ringkromosomer osv. - i figuren ringkromosom 14 (betegnet r14) og dens normale variant.

Kromosomavvik, som forstyrrer balansen mellom arvelige faktorer, er årsaken til ulike avvik i kroppens struktur og funksjon, manifestert i såkalte kromosomsykdommer.

Kromosomavvik er kromosomnedbrytninger når av en eller annen grunn en stor del av et kromosom forsvinner eller legges til og/eller det normale antallet kromosomer endres.

Bestemmelsesmetoder

For å identifisere tilstedeværelsen av kromosomavvik hos en person, utfører de karyotyping - prosedyre for å bestemme karyotypen. Det utføres på celler som er i metafase av mitose, fordi de er spiraliserte og godt synlige. For å bestemme den menneskelige karyotypen, brukes mononukleære leukocytter ekstrahert fra en blodprøve. De resulterende cellene på metafasestadiet fikseres, farges og fotograferes under et mikroskop; fra settet med resulterende fotografier dannes såkalte bilder. en systematisk karyotype er et nummerert sett med par av homologe kromosomer (autosomer), kromosombildene er orientert vertikalt med korte armer opp, de er nummerert i synkende størrelsesrekkefølge, et par kjønnskromosomer er plassert på slutten av settet.

Historisk sett oppnådde de første ikke-detaljerte karyotypene, som gjorde det mulig å klassifisere i henhold til morfologien til kromosomer, alleliske varianter av gener). Den første kromosomfargingsmetoden for å produsere slike svært detaljerte bilder ble utviklet av den svenske cytologen Kaspersson (Q-farging). Andre fargestoffer brukes også, slike teknikker kalles samlet differensiell kromosomfarging:
-Q-farging - Kaspersson-farging med kininsennep med undersøkelse under fluorescerende mikroskop. Oftest brukt for studier av Y-kromosomer (rask bestemmelse av genetisk kjønn, påvisning av translokasjoner mellom X- og Y-kromosomer eller mellom Y-kromosomer og autosomer, screening for mosaikk som involverer Y-kromosomer)
-G-farging - modifisert Romanovsky-Giemsa-farging. Sensitiviteten er høyere enn Q-farging, derfor brukes den som en standardmetode for cytogenetisk analyse. Brukes til å identifisere små aberrasjoner og markørkromosomer (segmentert annerledes enn normale homologe kromosomer)
-R-farging e - akridin oransje og lignende fargestoffer brukes, og områder av kromosomer som er ufølsomme for G-farging er farget. Brukes til å identifisere detaljer om homologe G- eller Q-negative områder av søsterkromatider eller homologe kromosomer.
-C-farging - brukes til å analysere sentromere områder av kromosomer som inneholder konstitutivt heterokromatin og den variable distale delen av Y-kromosomet.
-T-farging - brukes til å analysere telomere områder av kromosomer På figuren er kromosomer blå, telomerer er hvite.

I I det siste den såkalte teknikken brukes. spektral karyotyping , som består av farging av kromosomer med et sett med fluorescerende fargestoffer som binder seg til spesifikke regioner av kromosomer (FISH). Som et resultat av slik farging får homologe par av kromosomer identiske spektrale egenskaper, noe som ikke bare i stor grad letter identifiseringen av slike par, men også letter påvisningen av interkromosomale translokasjoner, det vil si bevegelser av seksjoner mellom kromosomer - translokerte områder har et spektrum som skiller seg fra spekteret til resten av kromosomet.
a-metafaseplate

b-oppsett i kromosompar

Sammenligning av komplekser av kryssmerker i klassiske karyotyper eller områder med spesifikke spektrale egenskaper gjør det mulig å identifisere både homologe kromosomer og deres individuelle seksjoner, noe som gjør det mulig å bestemme i detalj kromosomavvik - intra- og interkromosomale omorganiseringer, ledsaget av et brudd på rekkefølgen på kromosomfragmenter (delesjoner, duplikasjoner, inversjoner, translokasjon). Denne analysen har veldig viktig i medisinsk praksis, noe som gjør det mulig å diagnostisere en rekke kromosomsykdommer forårsaket av både grove brudd på karyotyper (brudd på antall kromosomer), og brudd på kromosomstrukturen eller mangfoldet av cellulære karyotyper i kroppen (mosaikk).

Kromosomsykdommer

Dette er en gruppe sykdommer, hvis utvikling er basert på forstyrrelser i antall eller struktur av kromosomer som oppstår i kjønnscellene til foreldrene eller i de tidlige stadiene av fragmentering av zygoten (befruktet egg). Historien om studiet av kromosomsykdommer går tilbake til kliniske studier utført lenge før beskrivelsen av menneskelige kromosomer og oppdagelsen av kromosomavvik. Kromosomsykdommer - Downs sykdom, syndromer: Turner, Klinefelter, Patau, Edwards.
Den vanligste sykdommen, trisomi 21, ble klinisk beskrevet i 1866 av den engelske barnelegen L. Down. Denne sykdommen er oppkalt etter ham - Downs syndrom (eller sykdom). Deretter ble årsaken til syndromet gjentatte ganger utsatt for genetisk analyse. Det er kommet forslag om en dominerende mutasjon, en medfødt infeksjon eller en kromosomal natur.

Den første kliniske beskrivelsen av X-kromosommonosomisyndrom som en egen form av sykdommen ble laget av den russiske klinikeren N.A. Shereshevsky i 1925; i 1938 beskrev G. Turner også dette syndromet. Etter navnene på disse forskerne kalles monosomi på X-kromosomet Shereshevsky-Turner syndrom. I utenlandsk litteratur brukes navnet Turner syndrom hovedsakelig, selv om ingen bestrider oppdagelsen av N.A. Shereshevsky. Kromosomavvik forårsaker ofte spontan abort, utviklingsdefekter, retardasjon mental utvikling og utseendet til svulster.

Anomalier i kjønnskromosomsystemet hos menn (trisomi-XXY) ble først beskrevet som et klinisk syndrom av G. Klinefelter i 1942.

Disse tre formene var gjenstand for de første kliniske cytogenetiske studiene utført i 1959. Å dechiffrere etiologien til Down, Shereshevsky-Turner og Klinefelter syndromer åpnet et nytt kapittel i medisin - kromosomsykdommer. På 60-tallet, takket være den utbredte distribusjonen av cytogenetiske studier i klinikken, ble klinisk cytogenetikk fullt utviklet. Rollen til kromosomale og genomiske mutasjoner i menneskelig patologi ble vist, den kromosomale etiologien til mange medfødte misdannelsessyndromer ble dechiffrert, og frekvensen av kromosomale sykdommer blant nyfødte og spontane aborter ble bestemt. Sammen med studiet av kromosomsykdommer som medfødte tilstander, startet intensiv cytogenetisk forskning innen onkologi, spesielt ved leukemi. Rollen til kromosomale endringer i tumorvekst viste seg å være svært betydelig.

Med utviklingen av autoradiografimetoden ble det mulig å identifisere enkelte kromosomer, noe som bidro til oppdagelsen av en gruppe sykdommer assosiert med strukturelle omorganiseringer av kromosomer. Intensiv utvikling av studiet av kromosomsykdommer startet på 70-tallet av det 20. århundre, etter utviklingen av metoder for differensiell farging av kromosomer.

Klassifiseringen av kromosomsykdommer er basert på hvilke typer kromosommutasjoner som er involvert. Mutasjoner i kjønnsceller fører til utvikling av komplette former for sykdommer, der alle celler i kroppen har samme kromosomavvik.

For tiden er 2 varianter av brudd på antall kromosomsett beskrevet - tetraploidi (4 sett med kromosomer i stedet for 2 normalt) og triploidy (3 sett med kromosomer i stedet for 2 er normalt). En annen gruppe syndromer er forårsaket av brudd på antall individuelle kromosomer - trisomier (når det er et ekstra kromosom i det diploide settet) eller monosomi (ett av kromosomene mangler). Autosomale monosomier er uforenlige med liv . Trisomi er en mer vanlig patologi hos mennesker. En rekke kromosomsykdommer er assosiert med et brudd på antall kjønnskromosomer.

Den største gruppen av kromosomsykdommer er syndromer forårsaket av strukturelle omorganiseringer av kromosomer. Det finnes såkalte kromosomale syndromer delvis monosomi (økning eller reduksjon i antall individuelle kromosomer ikke med hele kromosomet, men med en del av det). På grunn av det faktum at det overveldende flertallet av kromosomavvik tilhører kategorien dødelige mutasjoner, brukes 2 indikatorer for å karakterisere deres kvantitative parametere - forplantningsfrekvens Og hyppighet av forekomst .

Det ble funnet at omtrent 170 av 1000 embryoer og fostre dør før fødselen, hvorav omtrent 40 % skyldes påvirkning av kromosomavvik. Likevel unnslipper en betydelig andel av mutanter (bærere av kromosomavvik) virkningene av intrauterin seleksjon. Men noen av dem dør tidlig, før de når puberteten. Pasienter med kjønnskromosomavvik på grunn av forstyrrelser i seksuell utvikling, forlater som regel ikke avkom. Det følger at alle anomalier kan tilskrives mutasjoner. Det er vist at kromosommutasjoner generelt forsvinner nesten helt fra befolkningen etter 15 - 17 generasjoner.

For alle former for kromosomsykdommer er et fellestrekk mangfoldet av lidelser (medfødte misdannelser). Vanlige manifestasjoner av kromosomsykdommer er : forsinket fysisk og psykomotorisk utvikling, mental retardasjon, muskel- og skjelettavvik, defekter i kardiovaskulære, genitourinære, nerve- og andre system, avvik i hormonell, biokjemisk og immunologisk status, etc.

Graden av organskade ved kromosomsykdommer avhenger av mange faktorer - typen kromosomavvik, manglende eller overflødig materiale til et individuelt kromosom, organismens genotype og miljøforholdene som organismen utvikler seg under.

Etiologisk behandling for denne type sykdom er ennå ikke utviklet.

Rolle i aldringsprosessen

Aldring kan defineres som økende sannsynlighet for degenerative sykdommer (kreft, autoimmune sykdommer, kardiovaskulær patologi, etc.) og død med alderen. Prosessens hastighet bestemmes både av det individuelle genetiske programmet og av miljøfaktorer som virker på kroppen i løpet av livet. Mye arbeid har blitt viet til studiet av aldersavhengige biologiske parametere og søket etter de som spiller en nøkkelrolle i aldring, og følgelig har mange hypoteser blitt formulert. Hypotesen som anser spontane mutasjoner i somatiske celler som årsaken til aldring virker konseptuelt mest logisk. Faktisk bestemmer DNA alle grunnleggende cellulære funksjoner, det er følsomt for virkningen av forskjellige fysiske og kjemiske faktorer, og dets endringer overføres til datterceller. I tillegg bekreftes denne hypotesen av en rekke kliniske og eksperimentelle fakta.

for det første , hos mennesker er det arvelige syndromer av for tidlig aldring forårsaket av ulike defekter i DNA-reparasjon.

for det andre ioniserende stråling, samt DNA-modifiserende faktorer, for eksempel 5-bromodeoxyuridin, akselererer aldringsprosessen hos forsøksdyr. Samtidig er molekylære, cytologiske og cytogenetiske lidelser under naturlig og strålingsindusert aldring like.

Tredje , er det en viss parallellitet mellom fjerntliggende somatiske (dvs. oppstår direkte i bestrålte organismer) og genetiske (dvs. observert i avkom av bestrålte foreldre) effekter av stråling. Dette er en økning i kreftfremkallende risiko, genom-ustabilitet og forverring av generell fysiologisk status. I motsetning til de bestrålte organismene selv, er deres avkom fri for spor av direkte strålingseksponering, men akkurat som bestrålte individer, bærer de i sine somatiske celler indusert genetisk skade som overføres gjennom kjønnscellene til foreldrene.

Endelig , når man studerte ulike cytogenetiske, mutasjons- og molekylærgenetiske lidelser, ble det i de fleste tilfeller funnet at frekvensen deres øker med alderen. Dette gjaldt kromosomavvik, mikrokjerner, aneuploidi, tap av telomere repetisjoner, mutasjoner i glykoforin-lokuset, mutasjoner av resistens mot 6-tioguanin, DNA-brudd osv. Strukturelle kromosomavvik er en type genetisk lidelse som utvilsomt bidrar til den multifaktorielle aldringsprosessen. Ustabile kromosomavvik - disentriske, ringer, fragmenter - fører til celledød, stabile - translokasjoner, innsettinger, som kjent, følger med onkogenese og kan også påvirke cellenes vitale funksjoner.

Økningen i frekvensen av strukturelle mutasjoner under påvirkning av ulike skadelige faktorer (stråling, kjemiske forbindelser) vist i en rekke studier gjør at vi kan betrakte dem som en av mulige årsaker forverring av menneskers helse under miljømessig ugunstige forhold. (Vorobtsova et al., 1999)

For tidlig aldringssyndrom

Syndromer som involverer for tidlig hudaldring er utmerkede modeller for å forstå normal hudaldring og aldringsprosessen generelt. En rekke studier blir for tiden utført på disse syndromene, inkludert genetiske og biokjemiske studier. En fersk artikkel av franske forskere Dereure O, Marque M og Guillot B fra Montpellier "Premature aldringssyndromer: fra fenotype til gen" er viet disse studiene. En ny klassifisering av disse syndromene er nå under utvikling, basert på de biokjemiske mekanismene for patogenesen:
- syndromer med/uten lamin A-defekter (progeria)
- syndromer assosiert med reparasjonsdefekter (Cockayne syndrom)
- syndromer assosiert med kromosomal ustabilitet, oftest på grunn av helikase-defekter (Werner og Rothmund-Thomson syndromer, ataksi-telangiectasia)
Diagnose av disse syndromene er oftest basert på kliniske manifestasjoner, og de mest slående av disse tegnene er assosiert med aldring av huden. Forskere mener at genetisk forskning bør utføres i større skala. Studiet av disse syndromene, inkludert de som er forårsaket av kromosomavvik, vil kaste lys over mekanismene for aldring hos normale mennesker, fordi Progeria og lignende syndromer etterligner normal aldring til en viss grad.

Leukemi og tap av Y-kromosomet

Forskere ledet av Rona Schreck () og Stephen Lee () fra det berømte Cedars-Sinai Medical Center i Los Angeles gjennomførte en studie av fenomenet tap av Y-kromosomer i leukemiceller. Den kliniske sammenhengen mellom tap av Y-kromosom og akutt myeloid leukemi og myelodysplastisk syndrom (AML/MDS) diskuteres i det vitenskapelige miljøet fordi begge er assosiert med aldring. Tidligere publikasjoner antydet at tapet av Y-kromosomet i 75 % av cellene indikerer klonaliteten til dette fenomenet og er en markør for hematologisk sykdom. Forskere analyserte resultatene av en undersøkelse av 2896 mannlige pasienter observert fra 1996 til 2007. Sammenhengen mellom antall (i prosent) celler uten Y-kromosom og alderen til pasientene ble studert. Kromosomtap ble funnet hos 142 personer. Av disse hadde 16 personer myeloide sykdommer, 2 tilfeller av AML og 14 tilfeller av MDS. Konklusjoner ble trukket at tap av Y-kromosom hovedsakelig er et aldersrelatert fenomen som er statistisk signifikant korrelert med tilfeller av AML/MDS , som betyr at en defekt i en hvilken som helst delende benmargcelle kan føre til AML/MDS.

Fagocytose av celler med aberrasjoner – beskyttelse mot kreft?

Vi snakker mye om at celler er skadet fordi... kromosomer er skadet. Men spørsmålet oppstår: reagerer kroppen på skadede celler? Hvis ja, hvordan? Og hva er betydningen av slike prosesser? Kanskje vil det snart bli funnet eksakte svar på disse og andre spørsmål.

Nylig ble det publisert en artikkel av en ung vitenskapsmann Vasily Manskikh, som i noen tid gjorde en sprut i Moskvas vitenskapelige sirkler. Denne artikkelen har tittelen "Hypotese: Fagocytose av avvikende celler beskytter langlivede virveldyr mot svulster." Mulige mekanismer for beskyttelse mot karsinogenese og spontan svulstdannelse hos langlivede vertebrater diskuteres for tiden av det vitenskapelige miljøet. Disse mekanismene antas å involvere fagocytose og eliminering (dvs. fjerning) av skadede celler, inkludert DNA-proteinkinaseavhengige og -avhengige veier, så vel som ligander for Scavenger-reseptorer og Toll-lignende reseptorer. Eksperimentell bekreftelse av denne hypotesen er under utvikling.

Aneuploidi i leukocytter av hundreåringer

Nå er det praktisk talt ingen tvil om at antallet celler med kromosomavvik øker med alderen. Problemet med aneuploidi hos hundreåringer (over 80 år) ble temaet for forskning av georgiske forskere ledet av Lezhava. De analyserte kvantitativt kromosomale omorganiseringer og forholdet mellom "indusert" og "naturlig" aneuploidi hos personer i alderen 80 til 114 år ved bruk av karyotyping. Vi studerte 1136 karyotyper fra 40 lymfocyttkulturer dyrket fra lymfocytter fra 40 donorer (26 menn og 14 kvinner). 964 karyotyper fra 48 friske donorer i alderen 20 til 48 år ble brukt som kontroller. Studier har vist at naturlig aneuploidi er mer vanlig hos kvinner, og indusert aneuploidi er mer vanlig hos menn. Spørsmålet om naturlig aneuploidi hos menn er fortsatt uklart. Vi kan bare håpe at forskere vil fortsette å jobbe i denne interessante retningen.

Skritt på veien mot kreft

En fersk studie ved bruk av sekvensering fant også at det var 1700 stille mutasjoner i gener som fører til brystkreft eller tykktarmskreft, i bare 11 prøver av brystkreft og 11 prøver av tykktarmskreft. Dette beviste det genomisk ustabilitet er et tegn på kreftceller . Mange forskere rundt om i verden studerer dette problemet, inkludert Reinhard Stindl fra Institutt for molekylær- og cellebiologi ved University of Berkeley, som er temaet for artikkelen hans «Steps on the path to cancer».
Mangfoldet av genomiske endringer overholder ikke loven om "genotype-fenotype-korrelasjon", fordi ulike tumorprøver som tilhører samme histologiske type viser ulike mutasjoner og kromosomavvik hos hver pasient. Stindl foreslår en kaskademodell for karsinogenese . La oss vurdere det.
1) Vevsregenerering avhenger av spredning og sekvensiell aktivering av stamceller. Replikativ erosjon av telomerer (dvs. deres forkortning med hver deling) begrenser voksenlevetiden og manifesteres i (M1).
2) I tillegg lokal vevsvinn eller eldre alder kan forårsake aktivering av M1-defekte stamceller.
3) Langvarig spredning av disse cellene fører til genomisk ustabilitet og kromosomavvik (aneuploidi).
Noen av trinnene ovenfor er allerede beskrevet i litteraturen. Men I motsetning til generelle teorier, gir denne teorien en forklaring på hvordan genomisk skade manifesterer seg på epigenetisk nivå. Som et resultat av aneuploidi kan mange gener ikke aktiveres ved modifisering av metyleringsmønsteret. Derfor, fenotypen av kreftvev bestemmes av den epigenetiske "arresten" av vevsstamceller, som gir dem muligheten til å spre seg, invadere ogmetastase. Denne nye modellen kombinerer genetiske og epigenetiske faktorer i en kaskade for å forklare mangfoldet av genomisk skade som finnes i kreftceller.

Endelig

Som vi fant ut ved å studere materialet om kromosomavvik, er det for øyeblikket utvilsomt en romosomale avvik (dvs. genomisk ustabilitet) fører til aldring og aldersassosierte sykdommer . Men kromosomavvik er også et nøyaktig tegn på aldrende celler og organismer, så spørsmålet om aldring eller aberrasjoner er primære forblir åpent. Selv om det for aldersrelaterte sykdommer er fastslått at årsaken deres kan være genomisk ustabilitet.
Dette emnet er absolutt interessant og viktig for å finne en kur mot aldring. I tillegg er det en "naturlig modell" av forholdet mellom kromosomavvik og aldring - barn med progeria. Observasjon og studier av disse babyene vil tillate ikke bare å finne kurer for deres forferdelige sykdommer, men også kurer for aldring, fordi Progeria og lignende sykdommer, som nevnt ovenfor, er til en viss grad modeller for naturlig aldring.
En annen retning kan være studiet av hundreåringer, lik arbeidet til georgiske forskere, som vi diskuterte ovenfor. Men dette arbeidet må være dypt, forskere fra hele verden må delta i det, og representanter for ikke bare én befolkning, men mange, må studeres. Sammenligning av resultater mellom populasjoner og en omfattende analyse av de genetiske og epigenetiske aspektene ved genomisk ustabilitet vil også være viktig.
Disse studiene vil definitivt hjelpe i kampen mot aldring, og vil også gi håp til tusenvis av pasienter med kreft som er et resultat av kromosomavvik.

Det er flere årsaker til brudd på det genetiske programmet til en celle.

Endringer i den biokjemiske strukturen til gener inkluderer:

• punktmutasjoner med tap av noen av nukleotidene, noe som fører til dysfunksjon i programmeringen av genetisk informasjon;
• tap av en del av et kromosom;
• polymerisering med dannelse av ytterligere kromosomregioner.

Ett eller flere nye kromosomer kan mangle eller dukke opp.

Aktivering av patologiske gener kan være relatert:

• med strukturelle endringer i regulatoriske gener,
• med aktivering av dødelige gener på grunn av homozygositet for autosomale recessive gener eller manifestasjon av patogene gener assosiert med sex.

I tillegg kan manifestasjonen av en patogen autosomal recessiv egenskap være assosiert med et annet gen (koblede gener og egenskaper).

Innføring av et fremmed DNA-fragment med patogene egenskaper i genomet, for eksempel et virus, kan føre til celledød eller persistens av viruset inne i det. Denne utholdenheten fører ofte til forekomsten av ondartet svulstvekst. Under eksperimentelle forhold introduserer forskere både patologiske og manglende gener i en celle (genteknologi).

Alle de listede genomiske lidelsene kan overføres ved arv, hvis de oppsto i kjønnsceller, eller fører til somatiske endringer i dyrets kropp uten arv (genomet endres i somatiske celler).

Det genetiske materialet kan endres så grovt at det blir godt synlig selv når man studerer kromosomer ved hjelp av lysmikroskopi under deling. Disse er de såkalte genomiske og kromosomale mutasjoner.

Genomiske mutasjoner føre til grov endring i struktur kjernefysisk arvemateriale generelt. Ledsaget av endringer i antall og form av kromosomer, forholdet mellom deres innhold i forskjellige celler. Ofte er genomiske mutasjoner preget av aneuploidi, heteroploidi eller polyploidi, som ofte observeres i ondartede tumorceller når mitose er svekket (med redusert mitose). En genomisk mutasjon kan skyldes at ett av kromosomene ikke er representert av to, som vanlig i en somatisk celle, men av tre eller flere kopier. Et eksempel på en slik mutasjon er Downs syndrom.

Kromosomale mutasjoner oppstår når strukturen til individuelle kromosomer endres, størrelsen på armene øker eller reduseres, en del av ett kromosom blir translokert til et annet, eller en del av et kromosom roteres 180°. Mangelen på en av kromosomdelene kalles sletting. Tap av betydelige deler av et kromosom fører vanligvis til organismens død. Duplisering av en del av et kromosom - duplisering En 180° reversering av en kromosomseksjon er betegnet som en inversjon og er kanskje ikke fenotypisk manifestert. Utveksling av regioner mellom ikke-homologe kromosomer - translokasjon- fører vanligvis til utviklingsforstyrrelser i kroppen som er uforenlige med livet.

Gen- eller punktmutasjon er en erstatning av individuelle nukleotider eller små deler av genomet i ett gen. Genmutasjonen er usynlig under histologisk undersøkelse, men endrer cellens fenotype, noe som fører til dannelse av nye egenskaper i cellen og/eller i kroppen som helhet.

Fremheve konformasjonsmutasjoner når ett nukleotid erstattes av et annet, endrer DNA-dobbelhelixen.

Noen ganger endrer ikke en mutasjon informasjonen lagret av genomet. Denne endringen i genomet kalles stille mutasjon . Hvis en mutasjon forårsaker en forvrengning av informasjonen lagret av genomet, kalles den en mutasjon som forvrenger den biologiske betydningen av arvelig informasjon. Dette fører til dannelse av enzymer med endret aktivitet, og gir nye egenskaper som er uvanlige for cellen og hele organismen.

Under en mutasjon som ikke gir mening , forstå en genmutasjon som endrer strukturen til et gen på en slik måte at det blir umulig å lese informasjon fra det, eller det dannes en mRNA-sekvens som ikke kan oversettes av ribosomet.

Mutagener - dette er faktorer av enhver art som endrer strukturen til genomet og forårsaker mutasjoner. Fremheve endogene og eksogene mutagener. Dette kan være påvirkninger fysisk natur(ioniserende stråling, ultrafiolett stråling, skade, forhøyet temperatur). Kjemiske mutagener er noen plantevernmidler, industrielle giftstoffer (benzen, benzopyren, epoksider, noen aldehyder), kvikksølvforbindelser, cytostatika. Noen har en mutagen effekt kosttilskudd(syklamater, aromatiske karbohydrater), lipidperoksidforbindelser, frie oksygenradikaler inneholdt i hydrogenperoksid og ozon.

Som et resultat av mutasjoner oppstår genetiske sykdommer.

• Sykdommer forårsaket utelukkende av påvirkning av et patologisk gen. Disse lidelsene vises alltid uavhengig av egenskapene som går foran den vitale aktiviteten til celler og organismen som helhet. Typisk kan manifestasjoner forårsaket av slike mutasjoner observeres fra det øyeblikket dyret eller personen er født.
• Sykdommer der den genetiske faktoren manifesterer seg bare i nærvær av passende miljøforhold og egenskaper ved individuell utvikling. Dermed kan en tendens til diabetes mellitus manifestere seg avhengig av kostholdsvaner. Denne typen arvelig sykdom oppdages nesten alltid etter fødselen, noen ganger i høy alder.
• Sykdommer der arvelighet er den ledende årsaksfaktoren. Sykdommen manifesterer seg, men dens grad, hastighet og alvorlighetsgrad er forskjellige på grunn av nivået av akkumulering i kroppen av konsekvensene av påvirkningen av etiologiske faktorer som oppstår i livets prosess.

Arvelige sykdommer kan overføres av en autosomal dominant, autosomal recessiv arvemekanisme og være kjønnsbundet.

Arvelige sykdommer assosiert med sex er forårsaket av overføring av genforstyrrelser i kjønnskromosomene, derfor er manifestasjonene av sykdommen direkte relatert til kjønnet til individet.

Noen ganger overføres genmutasjoner gjennom somatiske kromosomer og deres forekomst er kjønnsavhengig. For eksempel utvikler vaskulær aterosklerose, under de samme forholdene, tidligere hos menn, siden kvinnelige kjønnshormoner blokkerer utviklingen av sykdommen.

Brudd i implementeringen av det genetiske programmet er forbundet med følgende fenomener.

Mitoseforstyrrelser er ledsaget av ujevn fordeling av kromosomer (redusert mitose eller amitose) og fører til dysplasi (dannelsen av monsterceller).

En annen mulig konsekvens er dannelsen av polyploide eller flerkjernede celler. Massiv undertrykkelse av mitose når celler mister evnen til å dele seg fører til nedsatt regenerering av organer og vev. Årsakene er endringer i reguleringen av operonet, skade på cellesenter eller mikrotubuli, endringer i cytotomi mot bakgrunn av nedsatt dannelse av mikrotubuli og actominiyosin-interaksjoner, nedsatt energitilførsel til deling m.m.

I går så mannen min og jeg på en av episodene av serien «The Female Doctor», der det var en historie om en mor som bar tvillinger, der gutten ble mistenkt for å ha Downs syndrom. Mannen min begynte å spørre meg i detalj - hvor kommer dette fra og hvorfor oppstår kromosomsykdommer hos barn hvis foreldrene deres er helt friske og det ikke er noen problemer i familien?

Spørsmålet er riktig, alvorlig og veldig komplekst, det er vanskelig å svare på, fordi medisin, dessverre, ikke helt vet hvorfor nedbrytning skjer i kromosomer. Men problemet er eksisterende, reelt, og mange kvinner er veldig bekymret under graviditeten når legen ber dem gjennomgå en screeningtest for slike tester. La oss snakke om dette i detalj.

Hvorfor oppstår de og hvordan skjer det?

Nedbrytninger av gener og kromosomer er alvorlige lidelser i kroppen, siden gener er ansvarlige for utviklingen av kroppen, dens fulle funksjon og ulike typer sykdommer. Tilbake på skolen studerte du det grunnleggende om genetikk og har en generell ide om hva som skjer inne i cellene. Kjernen til hver celle i kroppen inneholder informasjon om dens livsprogram og funksjoner. Tett pakket inn i 46 kromosomer. Alle kroppsceller har et dobbelt (jevnt sett med kromosomer), men kjønnsceller har et halvt sett.

Det vil si at et menneskelig egg eller sæd har bare 23 kromosomer. Derfor, fra mor og far, mottar hver person halvparten av settet med kromosomer og følgelig egenskaper. Derfor ser vi ut som begge foreldrene. Men ikke alle genene på disse kromosomene fungerer; noen av dem trer i drift umiddelbart, andre når de vokser og utvikler seg, andre i aldringsstadiet, etc. Hvilke gener og hvilke deler av kromosomer som mottas fra foreldre vil fungere og ikke fungere - bare Moder Natur kan forutsi dette, vi kan ikke vite dette, i det minste foreløpig ...

Noen ganger oppstår sammenbrudd i kromosomsettet, det kan være defekter på nivå med ett gen, på nivå med en gruppe gener - da er det oftere ikke utviklingsfeil som oppstår, men arvelige sykdommer og syndromer, for eksempel fenylketonuri. Noen ganger kan hele deler av kromosomene lide (de såkalte kromosomarmene), som kan bryte av, endre plass osv.
Tap eller duplisering av noen kromosomer i et av parene kan forekomme, og en person blir født med et annet sett kromosomer - oftest er dette trisomi (i stedet for to kromosomer, tre) i ett av kromosomparene, som f.eks. ved Downs syndrom (trisomi av 21 par kromosomer), Edwards syndrom (18 par kromosomer) eller Patau syndrom (13 par kromosomer).

Dette kan oppstå som et resultat av forstyrrelse av delingsprosessen og redusert kontroll over den av kroppen. Det vil si som følge av celledeling (enten det er en kjønnscelle eller en embryocelle). Alle kromosomer i et par er bundet på midten av en slags bro eller tau, under deling må denne broen eller tauet løsne og halvparten av kromosomet må spre seg til forskjellige poler i cellen. Da vil kroppen legge en lignende speilkopi til hver halvdel – da blir celledeling ekvivalent.

Hvis broen ikke løses som et resultat av deling, vil to kromosomstykker gå til den ene cellen, og ingen til den andre. Da vil det i den ene cellen være ett ekstra kromosom – og i den andre vil det mangle. Celler med et ufullstendig sett med kromosomer er vanligvis ikke levedyktige og dør, men celler med et ekstra sett overlever ganske bra. Hvis en kvinne produserer et egg med et slikt tilleggssett, kan hun føde et barn med kromosomavvik når hun er befruktet. Mens kroppen er ung, kontrollerer den ganske tett og tydelig prosessen med dannelse av slike celler, selv om kontrollen fortsatt ikke er hundre prosent, men når du blir eldre, avtar kontrollen. Derfor snakker leger om økt risiko for å få et barn med arvelige og kromosomavvik når en kvinne (og en mann også) blir eldre.

Feil ulik celledeling kan påvirkes av ulike miljøfaktorer og kroppens indre tilstand. Når kvinner og menn jobber under farlige produksjonsforhold, øker risikoen, og det samme gjør de som lever under dårlige miljøforhold, ofte blir syke, har en familiehistorie med arvelige sykdommer osv. Dessverre er det umulig for en mann å vite tilstanden til eggene og sædcellene hans når det gjelder genetiske abnormiteter. Bare ett av 400 egg i løpet av livet kan bli dannet med en defekt, eller én av en milliard defekte sædceller kan bli dannet. Det er umulig å beregne dette. Men risikofaktoren i form av alder er en realitet, men ikke en dødsdom!

Typer kromosomale syndromer.

Jeg skal ikke kjede deg med lange forelesninger om genetikk og molekylær teknologi; la oss skissere mulige anomalier i generelle termer som kan oppstå. Totalt er mer enn to hundre kromosomale syndromer og anomalier kjent, gitt at en person har 23 par kromosomer i hver av dem. Inkludert kjønnskromosomer, mulig ulike alternativer anomalier. Alternativene kan være forskjellige - komplett eller ufullstendig (delvis trisomi), kromosomsletting, monosomi av et kromosompar, mosaikktranslokasjon, gendefekter, etc. Hver type er mer eller mindre gunstig med tanke på prognose for liv og helse.

Det mest prognostisk gunstige syndromet når det gjelder kromosomavvik er de såkalte balanserte translokasjonene - dette er utveksling av deler av lignende kromosomer med hverandre. Hos slike mennesker er utseendet og funksjonen til kroppen ikke forskjellig fra en vanlig person; egenskapene til deres genetikk kan bare avsløres gjennom spesiell forskning. Men slike mennesker har en kraftig økt andel av å få et barn med genetiske lidelser. Siden de selv er bærere av patologiske kromosomer. For slike foreldre øker risikoen for å få babyer med anomalier til 50 %, fra 5 % under normale forhold.

En annen variant av kromosomforstyrrelser er mosaikktrisomi eller kromosomdelesjoner. Dette er tilstedeværelsen av slike celler ikke i alle organer og vev, og jo flere vev med defekter, jo dårligere er prognosen for liv og helse, når det gjelder dannelsen av utviklingsdefekter. De mest alvorlige variantene er komplette trisomier (ett par av tre kromosomer i alle celler) eller monosomi (ett par med kun ett kromosom i alle celler). Med slike defekter ender de fleste svangerskap med svangerskapsavbrudd tidlige stadier på grunn av mekanismen for naturlig utvalg av naturen.

Hvis fosteret utvikler seg før 20-22 uker, oppstår ofte alvorlige graviditetspatologier med spontanabort, trusler om spontanabort, økt livmortonus, for tidlig aldring av morkaken, hypoksi og toksikose. Det kan også være muligheter for utvikling av graviditet før termin, og da vil prognosen for barnet avhenge av alvorlighetsgraden av visse abnormiteter; i gjennomsnitt er forventet levealder for personer med kromosomal patologi omtrent 30 år. Helsetilstanden og intelligensnivået til slike mennesker avhenger av graden og dybden av skaden, mange av barna lever og utvikler seg ganske normalt og kan ta vare på seg selv. De gjør ganske gjennomførbart arbeid og kommuniserer med jevnaldrende. Det er svært vanskelig å si under graviditeten hvor problematisk det ufødte barnet vil være, mye avhenger av skadenivået på arvestoffet.

Hvordan drive forskning?

Mange fremtidige foreldre stiller spørsmålet: er det mulig å finne ut på forhånd i de tidlige stadiene om barnet har kromosomale patologier og hvilke? Medisinen gjør i dag forsøk på å oppdage slike lidelser tidlig, slik at foreldre sammen med leger kan bestemme om de skal fortsette utviklingen av svangerskapet eller om det er bedre å avslutte. Det er et visst sett med kriterier som man kan mistenke (men ikke med hundre prosent sannsynlighet avgjøre) tilstedeværelsen av genetiske og kromosomale sykdommer etter. Disse inkluderer trusselen om abort i de tidlige stadiene og senere, gjennom hele svangerskapet, konstante gnagende smerter i magen. Dette er et uspesifikt symptom. Trusselen om svangerskapsavbrudd forekommer også med et helt normalt foster; det er mange faktorer for dets forekomst; dette faktum alene er slett ikke tilstrekkelig for mistanke.

Følgende indikatorer kan være ytterligere grunner til mistanke:

En økning i tykkelsen på livmorhalsfolden hos fosteret i henhold til ultralyddata ved 12 uker av svangerskapet,
- lav motorisk aktivitet av fosteret og utilstrekkelige bevegelser,
- lave nivåer alfa-fetoproterin og PAPP-A, på bakgrunn av en økning i nivået av humant koriongonadotropin ved 12-14 uker av svangerskapet,
- et etterslep i veksten av bein fra 20-22 uker og en økning i fosterets nyrebekken fra samme periode,
- underutvikling og tidlig aldring av morkaken,
- tegn på føtal hypoksi, utilfredsstillende data om dopplerometri og CTG.
- manifestasjoner av polyhydramnios eller oligohydramnios.

Men alle disse tegnene er ikke hundre prosent bevis på at det er et problem med barnet, dette kan bare vites sikkert ved å utføre invasive forskningsmetoder. Dette er en biopsi av chorionic villus (placenta), samt analyse av fostervann og prøvetaking navlestrengsblod for undersøkelse og identifisering av fosterets genotype.
I morgen skal vi snakke om undersøkelse for mistenkt Downs syndrom, som den vanligste kromosomfeilen.

Metoder for å diagnostisere Downs syndrom under graviditet.

Mesteparten av informasjonen om kromosomale omorganiseringer, som forårsaker fenotypiske eller kroppslige endringer og abnormiteter, ble hentet fra studier av genotypen (plasseringen av gener i kromosomene til spyttkjertlene) til den vanlige fruktfluen. Til tross for at mange menneskelige sykdommer er arvelige, er bare en liten del av dem pålitelig kjent for å være forårsaket av kromosomavvik. Bare fra observasjoner av fenotypiske manifestasjoner kan vi konkludere med at visse endringer i gener og kromosomer har skjedd.

Kromosomer Dette er deoksyribonukleinsyre (DNA) molekyler organisert i form av en dobbel helix, som danner det kjemiske grunnlaget for arv. Eksperter mener at kromosomforstyrrelser oppstår som et resultat av omorganisering av rekkefølgen eller antallet gener på kromosomene. Gener er grupper av atomer som utgjør DNA-molekyler. Som kjent bestemmer DNA-molekyler naturen til ribonukleinsyre (RNA) molekyler, som fungerer som "leverer" av genetisk informasjon som bestemmer strukturen og funksjonen til organisk vev.

Det primære genetiske stoffet, DNA, virker gjennom cytoplasmaet for å fungere som en katalysator for å endre egenskapene til celler, danne hud og muskler, nerver og blodårer, bein og bindevev og andre spesialiserte celler, men uten å la genene selv endres under denne prosessen. Mange gener er involvert i nesten alle stadier av konstruksjonen av en organisme, og derfor er det slett ikke nødvendig at enhver fysisk egenskap er et resultat av virkningen av et enkelt gen.

Kromosomal lidelse

En rekke kromosomavvik kan skyldes følgende strukturelle og kvantitative brudd:

Ødelagte kromosomer. Kromosomale omorganiseringer kan være forårsaket av eksponering for røntgenstråler, ioniserende stråling, muligens kosmiske stråler, samt mange andre biokjemiske eller miljømessige faktorer som fortsatt er ukjente for oss.

Røntgenstråler. Kan forårsake kromosombrudd; Under omorganiseringsprosessen kan et eller flere segmenter løsrevet fra ett kromosom gå tapt, noe som resulterer i en mutasjon eller fenotypisk endring. Det blir mulig å uttrykke et recessivt gen som forårsaker en viss defekt eller anomali, siden det normale allelet (et paret gen på et homologt kromosom) går tapt og som et resultat ikke kan nøytralisere effekten av det defekte genet.

Crossover. Par av homologe kromosomer er vridd inn i en spiral som meitemark under parring og kan bryte på alle homologe punkter (dvs. på samme nivå og danner et par kromosomer). Under meioseprosessen separeres hvert kromosompar på en slik måte at bare ett kromosom fra hvert par kommer inn i det resulterende egget eller sædcellene. Når et brudd oppstår, kan enden av ett kromosom gå sammen med den ødelagte enden av et annet kromosom, og de to gjenværende delene av kromosomene bindes sammen. Som et resultat dannes det to helt nye og forskjellige kromosomer. Denne prosessen kalles krysser over.

Duplisering/mangel på gener. Under duplisering blir en del av ett kromosom revet av og festet til et homologt kromosom, noe som dobler en gruppe gener som allerede eksisterer på det. Anskaffelse av en ekstra gruppe gener av et kromosom forårsaker vanligvis mindre skade enn tap av gener av et annet kromosom. I tillegg, med et gunstig resultat, fører dupliseringer til dannelsen av en ny arvelig kombinasjon. Kromosomer med en manglende terminal region (og mangel på gener lokalisert i den) kan føre til mutasjoner eller fenotypiske endringer.

Translokasjon. Segmenter av ett kromosom overføres til et annet, ikke-homologt kromosom, noe som forårsaker sterilitet hos individet. I dette tilfellet kan ingen negativ fenotypisk manifestasjon overføres til påfølgende generasjoner.

Inversjon. Kromosomet brytes på to eller flere steder, og dets segmenter snus (roteres 180°) før de går sammen i samme rekkefølge for å danne hele det rekonstruerte kromosomet. Dette er den vanligste og viktigste måten gener omorganiseres på i artenes utvikling. Imidlertid kan en ny hybrid bli et isolat fordi den blir steril når den krysses med den opprinnelige formen.

Posisjonseffekt. Når posisjonen til et gen på det samme kromosomet endres, kan organismer vise fenotypiske endringer.

Polyploidi. Svikt i prosessen med meiose (kromosomreduksjonsdeling som forberedelse til reproduksjon), som deretter finnes i kjønnscellen, kan doble det normale antallet kromosomer i kjønnsceller (sædceller eller egg).

Polyploide celler er tilstede i leveren vår og noen andre organer, vanligvis uten å forårsake merkbar skade. Når polyploidi manifesterer seg i nærvær av et enkelt "ekstra" kromosom, kan utseendet til sistnevnte i genotypen føre til alvorlige fenotypiske endringer. Disse inkluderer Downs syndrom, der hver celle inneholder et ekstra 21. kromosom.

Blant pasienter med sukkersyke Det er en liten prosentandel av fødsler med komplikasjoner der dette ekstra autosomet (ikke-kjønnskromosomet) forårsaker utilstrekkelig vekt og høyde hos det nyfødte og forsinkelser i påfølgende fysisk og mental utvikling. Personer med Downs syndrom har 47 kromosomer. Dessuten får det ekstra 47. kromosomet dem til å oversyntetisere et enzym som ødelegger den essensielle aminosyren tryptofan, som finnes i melk og er nødvendig for normal funksjon av hjerneceller og regulering av søvn. Hos bare en liten prosentandel av de som er født med syndromet er sykdommen definitivt arvelig.

Diagnose av kromosomforstyrrelser

Medfødte misdannelser er vedvarende strukturelle eller morfologiske defekter i et organ eller en del av det som oppstår i utero og svekker funksjonene til det berørte organet. Større defekter kan oppstå som fører til betydelige medisinske, sosiale eller kosmetiske problemer (ryggmargsbrokk, leppe- og ganespalte) og mindre, som er små avvik i organets struktur som ikke er ledsaget av brudd på funksjonen (epicanthus, kort frenulum på tungen, deformasjon av auricle, ekstra lapp av azygos-venen).

Kromosomale forstyrrelser er delt inn i:

Alvorlig (krever akutt medisinsk intervensjon);

moderat alvorlig (krever behandling, men truer ikke pasientens liv).

Medfødte misdannelser er en stor og svært mangfoldig gruppe tilstander, de vanligste og mest viktige er:

anencefali (fravær av storhjernen, delvis eller fullstendig fravær av beinene i kraniehvelvet);

kranial brokk (fremspring av hjernen gjennom en defekt i beinene i skallen);

spina bifida (fremspring av ryggmargen gjennom en ryggmargsdefekt);

medfødt hydrocephalus (overdreven akkumulering av væske inne i ventrikkelsystemet i hjernen);

leppespalte med (eller uten) ganespalte;

anoftalmi/mikroftalmi (fravær eller underutvikling av øyet);

transponering av de store fartøyene;

hjertefeil;

øsofagusatresi/stenose (manglende kontinuitet eller innsnevring av spiserøret);

anal atresi (manglende kontinuitet i anorektalkanalen);

nyrehypoplasi;

blæreeksstrofi;

diafragmatisk brokk (fremspring av bukorganer inn i brysthulen gjennom en defekt i mellomgulvet);

reduksjonsdefekter i lemmer (totale eller delvise lemmer).

Karakteristiske tegn på medfødte anomalier er:

Medfødt (symptomer og tegn som var tilstede fra fødselen);

ensartethet av kliniske manifestasjoner i flere familiemedlemmer;
langsiktig vedvarende symptomer;

tilstedeværelsen av uvanlige symptomer (flere brudd, linsesubluksasjon, etc.);

flere lesjoner av organer og systemer i kroppen;

motstand mot behandling.

Ulike metoder brukes for å diagnostisere medfødte misdannelser. Gjenkjennelse av ytre misdannelser (leppe-, ganespalte) er basert på klinisk undersøkelse av pasienten, som er den viktigste her, og vanligvis ikke forårsaker problemer.

Utviklingsdefekter Indre organer(hjerte, lunger, nyrer og andre) krever ytterligere metoder forskning, siden det ikke er noen spesifikke symptomer for dem, kan plager være nøyaktig de samme som med vanlige sykdommer i disse systemene og organene.

Disse metodene inkluderer alle de vanlige metodene som også brukes til å diagnostisere ikke-medfødt patologi:

strålingsmetoder (radiografi, datatomografi, magnetisk resonansavbildning, magnetisk resonansavbildning, ultralyddiagnostikk);

endoskopisk (bronkoskopi, fibrogastroduodenoskopi, koloskopi).

For å diagnostisere defekter brukes genetiske forskningsmetoder: cytogenetisk, molekylærgenetisk, biokjemisk.

For tiden kan medfødte defekter oppdages ikke bare etter fødselen, men også under graviditeten. Det viktigste er en ultralydundersøkelse av fosteret, ved hjelp av hvilken både eksterne defekter og defekter i indre organer blir diagnostisert. Andre metoder for å diagnostisere defekter under graviditet inkluderer chorionic villus biopsi, fostervannsprøve og cordocentesis; det resulterende materialet blir utsatt for cytogenetiske og biokjemiske studier.

Kromosomforstyrrelser klassifiseres i henhold til prinsippene for lineær sekvens av genarrangement og kommer i form av delesjon (mangel), duplisering (dobling), inversjon (reversering), innsetting (innsetting) og translokasjon (bevegelse) av kromosomer. Det er nå kjent at nesten alle kromosomforstyrrelser er ledsaget av utviklingsforsinkelser (psykomotoriske, mentale, fysiske), i tillegg kan de være ledsaget av tilstedeværelsen av medfødte misdannelser.

Disse endringene er typiske for anomalier av autosomer (1 - 22 par kromosomer), sjeldnere for gonosomer (kjønnskromosomer, 23 par). Mange av dem kan diagnostiseres i det første året av et barns liv. De viktigste er: cat cry syndrome, Wolf-Hirschhorn syndrom, Patau syndrom, Edwards syndrom, Down syndrom, katteøye syndrom, Shereshevsky-Turner syndrom, Klinefelter syndrom.

Tidligere var diagnosen av kromosomale sykdommer basert på bruk av tradisjonelle metoder for cytogenetisk analyse; denne typen diagnose gjorde det mulig å bedømme karyotypen - antallet og strukturen til en persons kromosomer. I denne studien forble noen kromosomavvik ugjenkjent. For tiden er det utviklet fundamentalt nye metoder for å diagnostisere kromosomforstyrrelser. Disse inkluderer: kromosomspesifikke DNA-prøver, en modifisert hybridiseringsmetode.

Forebygging av kromosomforstyrrelser

Foreløpig er forebygging av disse sykdommene et system med tiltak på ulike nivåer som er rettet mot å redusere hyppigheten av fødsler av barn med denne patologien.

Tilgjengelig tre forebyggende nivåer, nemlig:

Primærnivå: utføres før unnfangelsen av et barn og er rettet mot å eliminere årsakene som kan forårsake fødselsskader eller kromosomale forstyrrelser, eller risikofaktorer. Aktiviteter på dette nivået inkluderer et sett med tiltak som tar sikte på å beskytte mennesker mot skadelige faktorer, forbedre miljøtilstanden, testing for mutagenitet og teratogenitet av matprodukter, mattilsetningsstoffer, medisiner, arbeidsbeskyttelse for kvinner i farlige industrier og lignende. Etter at sammenhengen mellom utviklingen av visse defekter og folsyremangel i en kvinnes kropp ble identifisert, ble det foreslått at alle kvinner i reproduktiv alder skulle bruke det som et forebyggende tiltak 2 måneder før unnfangelsen og i 2 til 3 måneder etter unnfangelsen. Forebyggende tiltak inkluderer også vaksinering av kvinner mot røde hunder.

Sekundær forebygging: er rettet mot å identifisere det berørte fosteret med påfølgende svangerskapsavbrudd eller om mulig behandling av fosteret. Sekundær forebygging kan være masse (ultralydundersøkelse av gravide) og individuell (medisinsk genetisk rådgivning for familier som står i fare for å få et sykt barn, hvor en nøyaktig diagnose av en arvelig sykdom etableres, type arv av sykdommen i familien er bestemt, er risikoen for tilbakefall av sykdommen i familien beregnet, mest effektiv måte familieforebygging).

Tertiært nivå av forebygging: innebærer å gjennomføre terapeutiske tiltak som tar sikte på å eliminere konsekvensene av en utviklingsfeil og dens komplikasjoner. Pasienter med alvorlige medfødte anomalier er tvunget til å oppsøke lege resten av livet.

Menneskekroppen er et komplekst system, hvis aktivitet er regulert på forskjellige nivåer. Samtidig må visse stoffer delta i spesifikke biokjemiske prosesser slik at alle celler, organer og hele systemer kan fungere korrekt. Og for dette må du legge det riktige grunnlaget. Akkurat som en bygning med flere etasjer ikke kan stå uten et godt forberedt fundament, krever "bygningen" av menneskekroppen riktig overføring av arvemateriale. Det er den genetiske koden innebygd i den som styrer utviklingen av embryoet, lar alle interaksjoner dannes og bestemmer den normale eksistensen til en person.

I noen tilfeller vises det imidlertid feil i den arvelige informasjonen. De kan forekomme på nivå med individuelle gener eller angår deres store assosiasjoner. Slike endringer kalles genmutasjoner. I noen situasjoner er problemet knyttet til hele kromosomer, det vil si cellens strukturelle enheter. Følgelig kalles de kromosomale mutasjoner. Arvelige sykdommer som utvikles som følge av forstyrrelser i kromosomsettet eller strukturen til kromosomene kalles kromosomale.

Normalt inneholder hver celle i kroppen det samme antall kromosomer, paret med de samme genene. Hos mennesker består det komplette settet av 23 par, og bare i kjønnscellene, i stedet for 46 kromosomer, er det halve antallet. Dette er nødvendig slik at under befruktningsprosessen, når sæd og egg smelter sammen, oppnås en komplett kombinasjon med alle nødvendige gener. Gener er fordelt langs kromosomer ikke tilfeldig, men i en strengt definert rekkefølge. Samtidig forblir den lineære sekvensen den samme for alle mennesker.

Men under dannelsen av kjønnsceller kan det oppstå forskjellige "feil". Som et resultat av mutasjoner endres antall kromosomer eller deres struktur. Av denne grunn, etter befruktning, kan egget inneholde et overskudd eller omvendt utilstrekkelig mengde kromosomalt materiale. På grunn av ubalansen blir utviklingsprosessen til embryoet forstyrret, noe som kan føre til spontanabort, dødfødsel eller utvikling av en arvelig kromosomsykdom.

Etiologi av kromosomale sykdommer

De etiologiske faktorene til kromosomale patologier inkluderer alle typer kromosomale mutasjoner. I tillegg kan noen genomiske mutasjoner også ha en lignende effekt.

Hos mennesker forekommer delesjoner, dupliseringer, translokasjoner og inversjoner, det vil si alle typer mutasjoner. Ved sletting og duplisering vises genetisk informasjon i henholdsvis utilstrekkelige og for store mengder. Fordi det moderne metoder Selv om det er mulig å oppdage fraværet av selv en liten del av arvestoffet (på gennivå), er det nesten umulig å trekke en klar grense mellom genetiske og kromosomale sykdommer.

Translokasjoner er utveksling av genetisk materiale som skjer mellom individuelle kromosomer. Med andre ord, en del av den genetiske sekvensen flyttes til et ikke-homologt kromosom. Blant translokasjoner skilles det ut to viktige grupper: gjensidige og Robertsonske.

Translokasjoner av gjensidig karakter uten tap av de involverte områdene kalles balansert. De, som inversjoner, forårsaker ikke tap av geninformasjon og fører derfor ikke til patologiske effekter. Men med videre deltakelse av slike kromosomer i prosessen med kryssing og reduksjon, kan kjønnsceller med ubalanserte sett og et utilstrekkelig sett med gener dannes. Deres deltakelse i befruktningsprosessen fører til utvikling av visse arvelige syndromer hos avkommet.

Robertsonske translokasjoner er preget av deltakelsen av to akrosentriske kromosomer. Under prosessen tapes de korte armene, mens de lange beholdes. Fra 2 innledende kromosomer dannes ett fast, metasentrisk kromosom. Til tross for tapet av en del av det genetiske materialet, skjer utviklingen av patologier i dette tilfellet vanligvis ikke, siden funksjonene til de tapte områdene kompenseres av lignende gener i de resterende 8 akrosentriske kromosomene.

Med terminale slettinger (det vil si når de går tapt), kan det dannes et ringkromosom. Bæreren, som mottok slikt genmateriale fra en av foreldrene, har delvis monosomi i terminaldelene. Når det skjer et brudd gjennom sentromeren, kan det dannes et isokromosom som har armer med samme sett med gener (de er forskjellige på et vanlig kromosom).

I noen tilfeller kan uniparental disomi utvikle seg. Det oppstår hvis trisomi oppstår under ikke-disjunksjon av kromosomer og befruktning, og etter det fjernes ett av de tre kromosomene. Mekanismen til dette fenomenet er foreløpig ikke studert. Men som et resultat vil to kopier av kromosomet til den ene forelderen vises i kromosomsettet, mens en del av den genetiske informasjonen fra den andre forelderen vil gå tapt.

Variasjonen av varianter av forvrengning av kromosomsettet forårsaker ulike former for sykdommer.

Det er tre grunnleggende prinsipper som lar deg klassifisere den resulterende kromosompatologien nøyaktig. Overholdelse av dem gir en entydig indikasjon på formen for avvik.

I henhold til det første prinsippet er det nødvendig å bestemme egenskapene til mutasjonen, genetiske eller kromosomale, og det spesifikke kromosomet må også være tydelig identifisert. Det kan for eksempel være enkel trisomi 21 eller triploidy. Kombinasjonen av et individuelt kromosom og typen mutasjon bestemmer formene for kromosomal patologi. Ved å observere dette prinsippet er det mulig å nøyaktig bestemme hvilken strukturell enhet det er endringer i, og også å finne ut om et overskudd eller mangel på kromosomalt materiale er registrert. Denne tilnærmingen er mer effektiv enn klassifisering i henhold til kliniske tegn, siden mange avvik forårsaker lignende utviklingsforstyrrelser i kroppen.

I henhold til det andre prinsippet er det nødvendig å bestemme typen celle der mutasjonen skjedde - zygote eller gamet. Mutasjoner i gameter fører til utseendet av komplette former for kromosomal sykdom. Hver celle i kroppen vil inneholde en kopi av arvestoffet med kromosomavviket. Hvis lidelsen oppstår senere, på zygotestadiet eller under spaltning, klassifiseres mutasjonen som somatisk. I dette tilfellet mottar noen av cellene det opprinnelige genetiske materialet, og noen med et endret kromosomsett. To eller flere typer sett kan være tilstede i kroppen samtidig. Kombinasjonen deres ligner en mosaikk, og det er derfor denne formen for sykdommen kalles mosaikk. Hvis mer enn 10 % av cellene med et endret kromosomsett er tilstede i kroppen, gjentar det kliniske bildet hele formen.

I henhold til det tredje prinsippet identifiseres generasjonen der mutasjonen først dukket opp. Hvis det ble notert en endring i kjønnscellene til friske foreldre, snakker de om et sporadisk tilfelle. Hvis det allerede var til stede i mors- eller farskroppen, snakker vi om en arvelig form. En betydelig andel av arvelige kromosomsykdommer er forårsaket av Robertsonske translokasjoner, inversjoner og balanserte gjensidige translokasjoner. Under prosessen med meiose kan de føre til dannelsen av en patologisk kombinasjon.

En fullstendig nøyaktig diagnose innebærer at typen mutasjon, det berørte kromosomet er etablert, sykdommens fullstendige eller mosaiske natur er avklart, og arvelig overføring eller sporadisk forekomst er etablert. Nødvendige data for dette kan fås ved å utføre genetisk diagnostikk ved hjelp av prøver fra pasienten, og i noen tilfeller fra hans pårørende.

Generelle spørsmål

Den intensive utviklingen av genetikk de siste tiårene har gjort det mulig å utvikle et eget område av kromosomal patologi, som gradvis blir stadig viktigere. Dette området inkluderer ikke bare kromosomale sykdommer, men også ulike lidelser under intrauterin utvikling (for eksempel spontanaborter). For tiden når antallet anomalier 1000. Over hundre former er preget av et klinisk definert bilde og kalles syndromer.

Det er flere grupper av sykdommer. Triploidi er en tilstand der kroppens celler har en ekstra kopi av genomet. Hvis en duplikat av bare ett kromosom vises, kalles en slik sykdom trisomi. Årsakene til unormal utvikling av kroppen kan også være slettinger (fjernede deler av den genetiske koden), duplikasjoner (henholdsvis ekstra kopier av gener eller deres grupper) og andre defekter. Den engelske legen L. Down beskrev i 1866 en av de mest kjente sykdommene av denne typen. Syndromet som bærer navnet hans oppstår når det er en ekstra kopi av kromosom 21 (trisomi 21). Trisomier på andre kromosomer resulterer vanligvis i spontanaborter eller død i barndommen på grunn av alvorlige utviklingsforstyrrelser.

Senere ble tilfeller av monosomi på X-kromosomet oppdaget. I 1925 beskrev N.A. Shereshevsky og G. Turner i 1938 symptomene. Trisomi-XXY, som forekommer hos menn, ble beskrevet av Klinefelter i 1942.

Disse sykdomstilfellene ble de første gjenstandene for forskning på dette området. Etter at etiologien til de tre listede syndromene ble dechiffrert, dukket faktisk retningen til kromosomsykdommer opp. I løpet av 1960-tallet førte ytterligere cytogenetiske studier til dannelsen av klinisk cytogenetikk. Forskere har bevist sammenhengen mellom patologiske abnormiteter og kromosomale mutasjoner, og har også innhentet statistiske data om hyppigheten av mutasjoner hos nyfødte og i tilfeller av spontan abort.

Typer kromosomavvik

Kromosomavvik kan enten være relativt store eller små. Avhengig av størrelsen endres forskningsmetoder. For eksempel kan ikke punktmutasjoner, delesjoner og duplikasjoner som involverer regioner på hundre nukleotider i lengde påvises ved hjelp av et mikroskop. Å bestemme en kromosomal lidelse ved hjelp av differensialfargingsmetoden er bare mulig hvis størrelsen på det berørte området beregnes i millioner av nukleotider. Små mutasjoner kan bare identifiseres ved å etablere nukleotidsekvensen. Som regel fører større lidelser (for eksempel synlig under et mikroskop) til en mer uttalt effekt på kroppens funksjon. I tillegg kan anomalien påvirke ikke bare genet, men også en del av arvelig materiale, hvis funksjoner foreløpig ikke er studert.

Monosomi er en anomali som resulterer i fravær av ett av kromosomene. Det motsatte tilfellet er trisomi - tillegg av en ekstra kopi av et kromosom til standardsettet på 23 par. Følgelig endres også antallet kopier av gener som normalt er tilstede i to kopier. Med monosomi er det mangel på genet, med trisomi er det et overskudd av det. Hvis en kromosomavvik fører til en endring i antall individuelle seksjoner, snakker de om delvis trisomi eller monosomi (for eksempel på arm 13q).

Det er også tilfeller av uniparental disomi. I dette tilfellet kommer et par homologe kromosomer (eller en og en del homolog med den) inn i kroppen fra en av foreldrene. Årsaken er en uutforsket mekanisme, antagelig bestående av to faser – dannelsen av trisomi og fjerning av ett av de tre kromosomene. Virkningen av uniparental disomi kan være liten eller betydelig. Faktum er at hvis det er en recessiv mutant allel på identiske kromosomer, så manifesterer den seg automatisk. Samtidig kan det hende at forelderen som kromosomet med mutasjonen ble mottatt fra, ikke har helseproblemer på grunn av heterozygositet for genet.

På grunn av den høye betydningen av genetisk materiale for alle stadier av en organismes utvikling, kan selv små abnormiteter forårsake store endringer i den koordinerte aktiviteten til gener. Tross alt har deres felles arbeid blitt polert over millioner av år med evolusjon. Det er ikke overraskende at konsekvensene av en slik mutasjon mest sannsynlig begynner å manifestere seg på gametnivå. De har en spesielt sterk effekt på menn, siden embryoet på et tidspunkt må bytte fra den kvinnelige til den mannlige utviklingsveien. Hvis aktiviteten til de tilsvarende genene er utilstrekkelig, oppstår ulike avvik, inkludert hermafroditisme.

De første studiene av effekten av kromosomforstyrrelser begynte på 60-tallet, etter at kromosomkarakteren til enkelte sykdommer ble etablert. Vi kan grovt skille to store grupper av assosierte effekter: medfødte misdannelser og endringer som forårsaker dødsfall. Moderne vitenskap har informasjon om at kromosomavvik begynner å dukke opp allerede på zygotestadiet. Dødelige effekter i dette tilfellet er en av hovedårsakene til fosterdød i livmoren (denne indikatoren hos mennesker er ganske høy).

Kromosomavvik er endringer i strukturen til kromosommateriale. De kan forekomme sporadisk eller gå i arv. Den nøyaktige årsaken til at de dukker opp er ikke fastslått. Forskere tror at ulike miljøfaktorer (for eksempel kjemiske aktive stoffer), som påvirker embryoet eller til og med zygoten. Et interessant faktum er at de fleste kromosomavvik vanligvis er assosiert med kromosomene som embryoet mottar fra faren.

En betydelig andel av kromosomavvik er svært sjeldne og ble bare oppdaget én gang. Samtidig er noen andre ganske vanlige, også blant folk som ikke er i slekt. For eksempel er translokasjon av sentromere eller tilstøtende regioner av kromosom 13 og 14 utbredt. Tap av inaktivt kortarmskromatin har praktisk talt ingen effekt på helsen. Med lignende Robertsonske translokasjoner havner 45 kromosomer i karyotypen.

Omtrent to tredjedeler av alle kromosomavvik funnet hos nyfødte blir kompensert for av andre kopier av gener. Av denne grunn utgjør de ikke en alvorlig trussel mot den normale utviklingen til barnet. Hvis kompensasjon for lidelsen ikke er mulig, oppstår utviklingsfeil. Ofte oppdages en slik ubalansert anomali hos pasienter med mental retardasjon og andre medfødte defekter, samt hos fostre etter spontane aborter.

Det er kjente kompenserte anomalier som kan arves fra generasjon til generasjon uten at det oppstår sykdommer. I noen tilfeller kan en slik anomali utvikle seg til en ubalansert form. Så hvis det er en translokasjon som påvirker kromosom 21, øker risikoen for trisomi for det. Ifølge statistikken har hvert 20. barn med trisomi-21 slike translokasjoner, og i hvert femte tilfelle har en av foreldrene en lignende lidelse. Siden flertallet av barn med trisomi 21 forårsaket av translokasjon er født av unge (mindre enn 30 år) mødre, hvis denne sykdommen oppdages hos et barn, er det nødvendig å gjennomføre en diagnostisk undersøkelse av de unge foreldrene.

Risikoen for forekomst av lidelser som ikke kompenseres avhenger sterkt av translokasjonen, så teoretiske beregninger er vanskelige. Imidlertid kan sannsynligheten for den tilsvarende patologien bestemmes omtrentlig basert på statistiske data. Slik informasjon samles inn for vanlige translokasjoner. Spesielt har en Robertsonsk translokasjon mellom kromosom 14 og 21 hos moren 2 prosent sjanse for å føre til trisomi 21 hos barnet. Den samme translokasjonen hos far er arvet med en sannsynlighet på 10 %.

Forekomst av kromosomavvik

Forskningsresultater viser at minst en tidel av eggene etter befruktning og rundt 5-6 prosent av fostre har ulike kromosomavvik. Som regel skjer spontan abort ved 8-11 uker i dette tilfellet. I noen tilfeller forårsaker de senere spontanaborter eller resulterer i en dødfødsel.

Hos nyfødte (basert på en undersøkelse av mer enn 65 tusen barn), forekommer endringer i antall kromosomer eller betydelige kromosomavvik i omtrent 0,5 % av totalen. Minst én av 700 har trisomi 13, 18 eller 21; omtrent 1 av 350 gutter har et sett med kromosomer utvidet til 47 enheter (karyotype 47, XYY og 47,XXY). Monosomi på X-kromosomet er mindre vanlig – isolerte tilfeller av flere tusen. Omtrent 0,2 % har kompenserte kromosomavvik.

Hos voksne oppdages noen ganger også arvelige abnormiteter (vanligvis kompensert), noen ganger med trisomi av kjønnskromosomene. Forskning viser også at omtrent 10-15 prosent av det totale antallet tilfeller av mental retardasjon kan forklares med tilstedeværelsen av en kromosomavvik. Dette tallet øker betydelig hvis anatomiske defekter observeres sammen med psykiske utviklingsforstyrrelser. Infertilitet er også ofte forårsaket av et ekstra kjønnskromosom (hos menn) og monosomi/aberrasjon på X-kromosomet (hos kvinner).

Sammenheng mellom kromosomavvik og maligniteter

Som regel fører undersøkelse av ondartede tumorceller til påvisning av kromosomavvik som er synlige under et mikroskop. Testing for leukemi, lymfom og en rekke andre sykdommer gir lignende resultater.

Spesielt for lymfomer er det ikke uvanlig å finne en translokasjon ledsaget av et brudd innenfor eller nær immunoglobulin tungkjedelokus (kromosom 14). I dette tilfellet beveger MYC-genet seg fra kromosom 8 til 14.

For myeloid leukemi, i de fleste tilfeller (over 95%), oppdages en translokasjon mellom kromosom 22 og 9, noe som forårsaker utseendet til det karakteristiske "Philadelphia"-kromosomet.

Under utviklingen er blast krise ledsaget av utseendet på påfølgende kromosomavvik i karyotypen.

Ved å bruke differensielle fargingsmetoder etterfulgt av observasjon under et mikroskop, samt bruk av molekylærgenetiske testmetoder, er det mulig å umiddelbart oppdage kromosomavvik ved ulike leukemier. Denne informasjonen hjelper til med å lage en prognose for utviklingen ved å bruke den til å klargjøre diagnosen og justere terapien.

For vanlige solide svulster som tykktarmskreft, brystkreft, etc. Konvensjonelle cytogenetiske metoder er anvendelige med noen begrensninger. Imidlertid har karakteristiske kromosomavvik også blitt identifisert. Abnormiteter funnet i svulster er ofte assosiert med gener som er ansvarlige for prosessen med normal cellevekst. På grunn av amplifikasjon (dannelse av flere kopier) av genet, observeres noen ganger dannelsen av små mini-kromosomer i neoplasmaceller.

I noen tilfeller er utseendet til en ondartet svulst forårsaket av tap av et gen som skal undertrykke spredning. Det kan være flere årsaker: slettinger og pauser under translokasjonsprosessen er de vanligste. Mutasjoner av denne typen anses generelt for å være recessive, siden tilstedeværelsen av enda en normal allel vanligvis gir tilstrekkelig kontroll over veksten. Lidelser kan dukke opp eller være arvelig. Hvis det ikke er noen normal kopi av genet i genomet, slutter spredning å avhenge av regulatoriske faktorer.

De viktigste kromosomavvikene som påvirker forekomsten og veksten av ondartede neoplasmer er derfor følgende typer:

Translokasjoner, siden de kan føre til forstyrrelse av den normale funksjonen til gener som er ansvarlige for spredning (eller forårsake økt arbeid);

Slettinger, som sammen med andre recessive mutasjoner forårsaker endringer i reguleringen av cellevekst;

Recessive mutasjoner, på grunn av rekombinasjon, blir homozygote og derfor fullstendig manifestert;

Amplifikasjoner som stimulerer tumorcelleproliferasjon.

Identifikasjon av disse mutasjonene under genetisk diagnose kan indikere økt risiko for utvikling av ondartede neoplasmer.

Kjente sykdommer av kromosomal natur

En av de mest kjente sykdommene som oppstår på grunn av tilstedeværelsen av abnormiteter i arvestoffet er Downs syndrom. Det er forårsaket av trisomi 21 kromosomer. Et karakteristisk symptom på denne sykdommen er utviklingsforsinkelse. Barn opplever alvorlige problemer mens de lærer på skolen, og krever ofte en alternativ metode for å lære stoffet. Det er imidlertid brudd fysisk utvikling– flatt ansikt, forstørrede øyne, klinodaktyli og andre. Hvis slike mennesker gjør en betydelig innsats, kan de sosialisere seg ganske bra; det er til og med et kjent tilfelle av en mann med Downs syndrom som har oppnådd høyere utdanning. Pasienter har økt risiko for å utvikle demens. Dette og en rekke andre årsaker fører til kort forventet levealder.

Trisomi inkluderer også Patau syndrom, bare i dette tilfellet er det tre kopier av kromosom 13. Sykdommen er preget av flere utviklingsfeil, ofte med polydaktyli. I de fleste tilfeller er det forstyrrelse i aktiviteten til sentralen nervesystemet eller dens underutvikling. Ofte (omtrent 80 prosent) har pasienter hjertefeil. Alvorlige lidelser fører til høy dødelighet – opptil 95 % av barn med denne diagnosen dør i det første leveåret. Sykdommen kan ikke behandles eller korrigeres; som regel er det bare mulig å sikre en ganske konstant overvåking av personens tilstand.

En annen form for trisomi som barn blir født med er på kromosom 18. Sykdommen i dette tilfellet kalles Edwards syndrom og er preget av flere lidelser. Bein er deformert, og en endret form på hodeskallen observeres ofte. Det kardiovaskulære systemet har vanligvis utviklingsdefekter, og det registreres også problemer med luftveiene. Som et resultat lever omtrent 60 % av barna ikke før de ser 3 måneder; ved 1 års alder dør opptil 95 % av barna med denne diagnosen.

Trisomi på andre kromosomer forekommer praktisk talt ikke hos nyfødte, siden det nesten alltid fører til for tidlig avslutning av svangerskapet. I noen tilfeller er babyen dødfødt.

Shereshevsky-Turners syndrom er assosiert med forstyrrelser i antall kjønnskromosomer. På grunn av forstyrrelser i prosessen med kromosomsegregering, går X-kromosomet tapt i kvinnekropp. Som et resultat mottar ikke kroppen den riktige mengden hormoner, så utviklingen blir forstyrret. Dette gjelder først og fremst kjønnsorganene, som bare delvis utvikler seg. Nesten alltid for en kvinne betyr dette manglende evne til å få barn.

Hos menn fører polysomi på Y- eller X-kromosomet til utvikling av Klinefelters syndrom. Denne sykdommen er preget av et svakt uttrykk for mannlige egenskaper. Ofte ledsaget av gynekomasti, er utviklingsforsinkelser mulig. I de fleste tilfeller observeres tidlige problemer med potens og infertilitet. I dette tilfellet, som for Shereshevsky-Turner syndrom, kan in vitro fertilisering være en løsning.

Takket være prenatale diagnostiske metoder har det blitt mulig å identifisere disse og andre sykdommer hos fosteret under svangerskapet. Par kan bestemme seg for å avbryte en graviditet for å prøve å bli gravid med et nytt barn. Hvis de bestemmer seg for å bære og føde en baby, lar kunnskap om egenskapene til dets genetiske materiale dem forberede seg på forhånd for visse metoder for forebygging eller behandling.

En karyotype er et systematisk sett av kromosomer av en cellekjerne med sine kvantitative og kvalitative egenskaper.

Normal kvinnelig karyotype - 46.XX Normal mannlig karyotype - 46.XY

Karyotypeforskning er en prosedyre designet for å identifisere avvik i strukturen og antall kromosomer.

Indikasjoner for karyotyping:

• Flere medfødte misdannelser ledsaget av en klinisk unormal fenotype eller dysmorfisme
• Mental retardasjon eller utviklingsforsinkelse
• Forstyrrelse av seksuell differensiering eller abnormiteter i seksuell utvikling
• Primær eller sekundær amenoré
• Spermogramavvik - azoospermi eller alvorlig oligospermi
• Infertilitet av ukjent etiologi
• Vanlig spontanabort
• Foreldre til en pasient med strukturelle kromosomavvik
• Gjentatt fødsel av barn med kromosomavvik

Dessverre kan karyotypestudier bare bestemme store strukturelle omorganiseringer. I de fleste tilfeller er abnormiteter i strukturen til kromosomer mikrodelesjoner og mikroduplikasjoner som er usynlige under et mikroskop. Imidlertid er slike endringer godt identifisert av moderne molekylære cytogenetiske metoder - fluorescenshybridisering (FISH) og kromosomal mikroarray-analyse.

Forkortelsen FISH står for fluorescerende in situ hybridisering. Dette er en cytogenetisk metode som brukes til å identifisere og bestemme plasseringen av en spesifikk DNA-sekvens på kromosomer. Til dette formål brukes spesielle prober - nukleosider koblet til fluoroforer eller noen andre merker. Visualisering av bundne DNA-prober utføres ved bruk av et fluorescensmikroskop.

FISH-metoden tillater studiet av små kromosomale omorganiseringer som ikke identifiseres ved standard karyotypetesting. Det har imidlertid en betydelig ulempe. Prober er spesifikke for bare én region av genomet, og som et resultat er det i en studie mulig å bestemme tilstedeværelsen eller antall kopier av bare denne regionen (eller flere ved bruk av flerfargede prober). Derfor er riktig klinisk bakgrunn viktig, og FISH-analyse kan bare bekrefte eller ikke bekrefte diagnosen.

Et alternativ til denne metoden er kromosomal mikroarray-analyse, som med samme nøyaktighet, sensitivitet og spesifisitet bestemmer mengden genetisk materiale i hundretusener (og til og med millioner) av punkter i genomet, noe som gjør det mulig å diagnostisere nesten alle kjente mikrodelesjons- og mikroduplikasjonssyndromer.

Kromosomal mikroarray-analyse er en molekylær cytogenetisk metode for å identifisere variasjoner i DNA-kopiantall sammenlignet med en kontrollprøve. Når du utfører denne analysen, undersøkes alle klinisk signifikante regioner av genomet, noe som gjør det mulig å utelukke kromosomal patologi hos individet med maksimal nøyaktighet. På denne måten kan patogene delesjoner (forsvinning av kromosomseksjoner), duplikasjoner (tilsynekomst av ytterligere kopier av genetisk materiale), områder med tap av heterozygositet, som er viktige for å prege sykdommer, slektninger og autosomale recessive sykdommer, identifiseres.

Når er kromosomal mikroarray-analyse nødvendig?

• Som en førstelinjetest for diagnostisering av pasienter med dysmorfi, medfødte misdannelser, mental retardasjon/utviklingsforsinkelse, multiple medfødte anomalier, autisme, anfall eller mistanke om genomisk ubalanse.
• Som en erstatning for karyotype, FISH og komparativ genomisk hybridisering hvis det er mistanke om mikrodelesjon/mikroduplikasjonssyndrom.
• Som en test for å identifisere ubalanserte kromosomavvik.
• Som en ekstra diagnostisk test for monogene sykdommer assosiert med funksjonelt tap av en allel (haploinsuffisiens), spesielt hvis sekvensering ikke klarer å identifisere en patogen mutasjon og sletting av hele genet kan være årsaken.
• For å bestemme opprinnelsen til genetisk materiale i tilfelle uniparentale disomier, duplikasjoner, slettinger.

1 test - 400 syndromer (liste)

Introduksjon til kromosommikroarrayanalyse.

Informasjon til leger

Regler for innsamling av materiale for kromosomal mikroarray-analyse